Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer

Kreso, Antonija; O’Brien, Catherine; Galen, Peter van; Gan, Olga I.; Notta, Faiyaz; Brown, Andrew; Ng, Karen; Ma, Jing; Wienholds, Erno; Dunant, Cyrille F.; Pollett, Aaron; Gallinger, Steven; Mcpherson, John Douglas; Mullighan, Charles G.; Shibata, Darryl; Dick, John E.

doi:10.1126/science.1227670

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“…Mais quel est le rôle des variations aléatoires de l'expression génique dans le cancer ? Certaines études lui attribuent un rôle dans la diversification fonctionnelle de cellules cancéreuses qui ont acquis des phénotypes très différents malgré un génome stable [17]. D'autres supposent qu'elles sont impliquées dans les transitions stochastiques entre sous-populations différentes de cellules cancéreuses [18].…”

Section: Les Variations Aléatoires De L'expression Géniqueunclassified

Le rôle des phénomènes aléatoires dans le cancer

Capp

2014

Med Sci (Paris)

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médecine/sciences> Dans la perspective réductionniste, les modifications génétiques sont conçues comme les éléments initiateurs des cancers. Elles apparaissent de manière aléatoire et les séquençages de génomes cancéreux ont montré une forte hétérogénéité génétique inter-et intratumorale. D'autres phé-nomènes aléatoires retiennent aussi l'attention, en particulier les modifications épigénétiques de la chromatine. Elles fournissent pour certains une alternative à une théorie seulement génétique du cancer. Enfin les variations aléatoires de l'expression des gènes constituent une troisième classe d'événements aléatoires qui pourraient avoir un rôle causal. L'accent mis sur ce dernier type d'évé-nements permet de sortir du schéma réduction-niste en considérant les interactions entre les niveaux génétique et tissulaire. < toutefois quelques biais liés aux régions génomiques, certaines étant plus sujettes aux variations, ou à l'exposition à certains agents mutagènes qui génèrent plus spécifiquement certaines modifications géné-tiques [1]. Selon les types tumoraux, le nombre et le type de modifications varient grandement, et le panel des modifications observées à un moment précis dépend des conditions sélectives qui ont prévalu au cours du développement de la tumeur. C'est notamment le cas des gènes dits « significativement mutés ». Ils sont appelés ainsi car leur mutation a joué un rôle moteur dans le développement de la maladie (d'où le terme mutation driver), et pour les distinguer des gènes dont les mutations n'ont pas de conséquence en termes d'avantage de croissance (mutation passenger) [2, 31] (➜). Au sein de cet ensemble d'études de génomique, plusieurs observations sont à souligner : -un nombre élevé de mutations est généralement observé (de quelques centaines à quelques dizaines de milliers de mutations) [3], mais celles qui affectent la séquence des protéines sont beaucoup moins nombreuses [4] ; -ces études révèlent une forte hétérogénéité intertumorale : par exemple, parmi 100 tumeurs du sein, des mutations driver affectant au moins 40 gènes ont été observées, avec un total de 73 combinaisons différentes de gènes mutés [5]. De plus, cette hétérogénéité ne permet pas de révéler d'événement initial commun. Dans le cas des cancers du sein triple-négatifs 1 , même si certaines mutations semblent être pré-coces, aucune mutation ne peut être définie comme l'événement initial, 1 Triple-négatif signifie que les cellules tumorales n'expriment aucun des trois marqueurs : récepteur des oestrogènes (RE -), récepteur de la progestérone (RP -), et récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Ces tumeurs sont également caractérisées par leur comportement agressif.Dans la théorie du cancer qui prévaut actuellement, les modifications génétiques sont conçues comme les élé-ments initiateurs. Ce cadre fondamentalement réduction-niste postule que ce sont des mutations géniques et/ou des altérations des chromosomes dans une ou quelques cellules d'un tissu qui provoquent un échappement des cellules au contrôle de...

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Section: Les Variations Aléatoires De L'expression Géniqueunclassified

Le rôle des phénomènes aléatoires dans le cancer

Capp

2014

Med Sci (Paris)

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“…The PDX mouse tumor model system provides a renewable source of human tumor tissue displaying similar tissue structures as clinical material (32,33). Mice were sourced from The Jackson Laboratory.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Immunophenotyping and Transcriptomic Outcomes in PDX-Derived TNBC Tissue

Snowden

Hahn

Ferguson

et al. 2017

Molecular Cancer Research

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Cancer tissue functions as an ecosystem of a diverse set of cells that interact in a complex tumor microenvironment. Genomic tools applied to biopsies in bulk fail to account for this tumor heterogeneity, whereas single-cell imaging methods limit the number of cells which can be assessed or are very resource intensive. The current study presents methods based on flow cytometric analysis and cell sorting using known cell surface markers (CXCR4/CD184, CD24, THY1/CD90) to identify and interrogate distinct groups of cells in triple-negative breast cancer clinical biopsy specimens from patient-derived xenograft (PDX) models. The results demonstrate that flow cytometric analysis allows a relevant subgrouping of cancer tissue and that sorting of these subgroups provides insights into cancer cell populations with unique, reproducible, and functionally divergent gene expression profiles. The discovery of a drug resistance signature implies that uncovering the functional interaction between these populations will lead to deeper understanding of cancer progression and drug response. Implications: PDX-derived human breast cancer tissue was investigated at the single-cell level, and cell subpopulations defined by surface markers were identified which suggest specific roles for distinct cellular compartments within a solid tumor. Mol Cancer Res; 15(4); 429–38. ©2016 AACR.

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“…They mention how the tumour becomes heterogeneous, since the earlier perception was that cancer is made up of clones of the originator cell. Additionally, nowadays, studies indicate that both the models have merit and should not be considered mutually exclusive [7,8].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Cancer Stem Cells: Formidable Allies of Cancer

Deshpande

Rangarajan

2015

Indian J Surg Oncol

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Cancer stem cells (CSC) represent the subpopulation of cells within a tumour showing two fundamental properties of stem cells -self-renewal (the ability to make more of their own kind) and differentiation (the ability to generate diverse cell types present within a tissue). The CSC hypothesis posits that CSCs play an important role in tumour initiation, maintenance and progression. Furthermore, owing to their intrinsic drug resistance, they remain refractory to currently used therapy, thereby contributing to tumour relapse. Thus, targeting or taming CSCs can lead to more effective cancer treatment in the coming decades. In this review, we will discuss about the origin of CSC hypothesis, evidence showing their existence, clinical relevance and translational significance.

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Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer

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Le rôle des phénomènes aléatoires dans le cancer

Le rôle des phénomènes aléatoires dans le cancer

Immunophenotyping and Transcriptomic Outcomes in PDX-Derived TNBC Tissue

Cancer Stem Cells: Formidable Allies of Cancer

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