The Effect of Leucine Restriction on Akt/mTOR Signaling in Breast Cancer Cell Lines In Vitro and In Vivo

Abstract

The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a central controller of cell growth and is currently being investigated as a potential target in breast cancer therapy. The essential amino acid leucine has been proposed to regulate mTOR signaling. The objective of this study was to determine whether leucine restriction would inhibit mTOR signaling in breast cancer cells. Leucine restriction did not decrease mTOR signaling in any of the eight breast cancer cell lines tested. In addition, in vivo administration of a leucine-free diet for up to four days did not result in a decrease in phosphorylation of mTOR target proteins in breast cancer xenografts. Further, in three different cell lines, an increase in Akt phosphorylation was observed after leucine restriction. This was observed without a decrease in S6K phosphorylation, suggesting a mechanism different from the feedback loop activation of Akt observed with rapamycin treatment. We conclude that leucine restriction is not sufficient to inhibit mTOR signaling in most breast cancer cell lines, but is associated with activation of survival molecule Akt, making leucine deprivation an undesirable approach for breast cancer therapy.

Molecular basis and current strategies of therapeutic arginine depletion for cancer

“…PI3K activity culminates in the phosphorylation and activation of protein kinase B (PKB, also known as AKT) . Growth factors have little or no effect on mTOR‐C1 signaling in the absence of specific amino acids such as leucine or arginine . Several mechanistic controls of mTOR‐C1 activation have been suggested including GTPase activator complexes, vacuolar H + ‐ATPases, cytosolic enzymes (such leucyl‐tRNA synthase) and specific membrane receptors; all of which directly sense and link specific amino acid sufficiency to mTOR‐C1 activation .…”

Fonte musculaire versus croissance tumorale : un paradoxe dans le soin nutritionnel du sujet cancéreux

“…Une déplétion en leucine a ainsi permis d'augmenter l'apoptose au sein de 4 lignées cellulaires de mélanomes [28]. Cependant, dans une autre expérimentation menée sur 8 lignées cancéreuses mammaires différentes, une telle déplétion n'a pas permis d'inhiber la voie mTOR [14]. Mêmes résultats in vivo puisqu'une alimentation déplétée en leucine augmente significativement l'apoptose des cellules tumorales de souris immunodéprimées porteuses de xenogreffes tumorales (mélanome) [28] mais reste sans effet sur la suractivation de la voie mTOR des cellules tumorales mammaires portées par des souris [14].…”

“…Cependant, dans une autre expérimentation menée sur 8 lignées cancéreuses mammaires différentes, une telle déplétion n'a pas permis d'inhiber la voie mTOR [14]. Mêmes résultats in vivo puisqu'une alimentation déplétée en leucine augmente significativement l'apoptose des cellules tumorales de souris immunodéprimées porteuses de xenogreffes tumorales (mélanome) [28] mais reste sans effet sur la suractivation de la voie mTOR des cellules tumorales mammaires portées par des souris [14]. Par contre, dans ce dernier modèle, le régime déplété en leucine a induit une perte de poids importante chez les animaux, effet pouvant être particulièrement délétère en termes de taux de survie.…”

“…visant à ralentir la croissance tumorale. La première est documentée par des essais randomisés contrôlés [9,10], la seconde en est, pour l'heure, au stade des expérimentations animales et des études de cas [11][12][13][14].…”

Rapamycin inhibits the invasive ability of thyroid cancer cells by down‐regulating the expression of VEGF‐C in vitro

“…The expression of mTOR signalling has been found abnormal in several cancers and represents poor prognosis . Targets inhibiting the expression of mTOR could inhibit the proliferation and induce the apoptosis of cancer cells in vitro . All these suggested that mTOR should be a new target in the therapy of thyroid cancer.…”