The <i>COMT</i> Val158Met polymorphism affects the response to entacapone in Parkinson's disease: A randomized crossover clinical trial

Corvol, Jean‐Christophe; Bonnet, Cécilia; Charbonnier-Beaupel, Fanny; Bonnet, Anne‐Marie; Fievet, Marie-Hélène; Bellanger, Agnès; Roze, Emmanuel; Meliksetyan, Gayané; Djebara, Mouna Ben; Hartmann, Andréas; Lacomblez, Lucette; Vrignaud, Cédric; Zahr, Noël; Agid, Yves; Costentin, Jean; Hulot, Jean‐Sébastien; Vidailhet, Marie

doi:10.1002/ana.22155

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“…P-value: regression analysis of the COMTgenotype effect on binding potential (BP) in the total striatum, putamen, and caudate nucleus, adjusted to UPDRS part III, age and gender. in PD patients [17,18]. A PET study recently confirmed that the Val158Met polymorphism also modifies dopamine turnover in the prefrontal cortex in PD patients [19].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 88%

Dopaminergic denervation severity depends on COMT Val158Met polymorphism in Parkinson's disease

Muellner¹,

Gharrad²,

Habert³

et al. 2015

Parkinsonism & Related Disorders

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Section: Discussionmentioning

confidence: 88%

Dopaminergic denervation severity depends on COMT Val158Met polymorphism in Parkinson's disease

Muellner¹,

Gharrad²,

Habert³

et al. 2015

Parkinsonism & Related Disorders

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“…9 10 Other studies showed that the genotype directly affects executive function in early stage PD; Val/Val patients have less frontoparietal activation on fMRI 11 and better performance on executive tasks. 8 11 A pharmacogenetic study showed that the COMT polymorphism determines the acute response to entacapone, 31 although the motor response to levodopa alone was not modified by the COMT polymorphism. 31 32 These results collectively show that the COMT polymorphism modifies the PD phenotype.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

The Val158Met COMT polymorphism is a modifier of the age at onset in Parkinson's disease with a sexual dimorphism

Golmard¹,

Nalls²,

Kuhlenbäumer³

et al. 2013

Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

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The catechol-O-methyltranferase (COMT) is one of the main enzymes that metabolise dopamine in the brain. The Val158Met polymorphism in the COMT gene (rs4680) causes a trimodal distribution of high (Val/Val), intermediate (Val/Met) and low (Met/Met) enzyme activity. We tested whether the Val158Met polymorphism is a modifier of the age at onset (AAO) in Parkinson's disease (PD). The rs4680 was genotyped in a total of 16 609 subjects from five independent cohorts of European and North American origin (5886 patients with PD and 10 723 healthy controls). The multivariate analysis for comparing PD and control groups was based on a stepwise logistic regression, with gender, age and cohort origin included in the initial model. The multivariate analysis of the AAO was a mixed linear model, with COMT genotype and gender considered as fixed effects and cohort and cohort-gender interaction as random effects. COMT genotype was coded as a quantitative variable, assuming a codominant genetic effect. The distribution of the COMT polymorphism was not significantly different in patients and controls (p=0.22). The Val allele had a significant effect on the AAO with a younger AAO in patients with the Val/Val (57.1±13.9, p=0.03) than the Val/Met (57.4±13.9) and the Met/Met genotypes (58.3±13.5). The difference was greater in men (1.9 years between Val/Val and Met/Met, p=0.007) than in women (0.2 years, p=0.81). Thus, the Val158Met COMT polymorphism is not associated with PD in the Caucasian population but acts as a modifier of the AAO in PD with a sexual dimorphism: the Val allele is associated with a younger AAO in men with idiopathic PD.

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“…Pharmakogenetische Studien kommen zu dem Ergebnis, dass es bei medizierten Parkinson-Patienten einen Zusammenhang gibt zwischen einem Polymorphismus im Dopamin-D2-RezeptorGen (C-Allel des TaqIA Polymorphismus 10.5. kb 3') und spät einsetzenden Psychosen [ 16 ] . Eine randomisierte Cross-over-Studie zeigte, dass der COMT-Val158Met-Polymorphismus, der die COMT-Aktivität moduliert, einen Einfl uss auf die Wirkung von Entacapon hat [ 19 ] : Parkinson-Patienten mit dem COMT(HH)-Allel hatten im Vergleich zu Patienten mit dem COMT(LL)-Allel nach einer akuten L-DOPA-Applikation eine höhere On-Zeit (39 vs. 9 min) und eine erhöhte Bioverfügbarkeit von L-DOPA (AUC 62 vs. 34 %).…”

Section: Genetische Veränderungen An Molekularen Zielstrukturenunclassified

Nutzen von Pharmakokinetik- und Pharmakogenetik-Wissen für die Parkinson-Therapie

et al. 2011

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Zusammenfassung Die gegenw?rtigen Strategien zur Behandlung der Parkinson-Krankheit beruhen auf der symptomatischen Behandlung der durch den nigralen dopaminergen Zellverlust hervorgerufenen motorischen Defizite. Diese Strategien beinhalten die Gabe der hirng?ngigen Vorstufe von Dopamin, L-DOPA (Levodopa, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), das ?blicherweise mit einem DOPA-Decarboxylase- und Catechol-O-Methyl-Transferase-Hemmstoff verabreicht wird, von Dopamin-Rezeptoragonisten und Hemmern der Mono?amin-Oxidase, Typ B. Die klinische Wirksamkeit und das Auftreten unerw?nschter Arzneimittelwirkungen unter einer bestimmten Medikation kann jedoch interindividuell sehr unterschiedlich sein. Die Wirkung eines Arzneimittels ist das Ergebnis zahlreicher, meist komplexer Vorg?nge im Organismus, und resultiert aus dem Wechselspiel zwischen den Wirkungen des Arzneistoffes auf das Lebewesen (Pharmakodynamik) und den Wirkungen des Lebewesens auf den Arzneistoff (Pharmakokinetik). Die Pharmakokinetik umfasst die Vorg?nge der Resorption, Verteilung und Speicherung (Invasion) sowie der Ausscheidung des Arzneistoffes durch Elimination und Biotransformation. Die Pharmakogenetik befasst sich mit erblich bedingten Unterschieden in der Wirkung von Arzneistoffen, die klinisch relevant werden, wenn es aufgrund genetischer Polymorphismen oder seltenen genetischen Varianten zu abnormen Arzneistoffreaktionen kommt. Dieser Beitrag stellt den Nutzen des aktuellen Pharmakokinetik- und Pharmakogenetik-Wissens f?r die Parkinson-Therapie dar.

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The COMT Val158Met polymorphism affects the response to entacapone in Parkinson's disease: A randomized crossover clinical trial

Abstract: The COMT(HH) genotype in PD patients enhances the effect of entacapone on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of levodopa. The response to entacapone after repeated administrations and in heterozygous patients remains to be determined.

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Dopaminergic denervation severity depends on COMT Val158Met polymorphism in Parkinson's disease

Dopaminergic denervation severity depends on COMT Val158Met polymorphism in Parkinson's disease

The Val158Met COMT polymorphism is a modifier of the age at onset in Parkinson's disease with a sexual dimorphism

Nutzen von Pharmakokinetik- und Pharmakogenetik-Wissen für die Parkinson-Therapie

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