The combination of mitomycin-induced blood cells with a temporary treatment of ciclosporin A prolongs allograft survival in vascularized composite allotransplantation

Radu, Christian Andreas; Fischer, Sebastian; Diehm, Yannick; Hetzel, Otto; Neubrech, Florian; Dittmar, Laura; Kleist, Christian; Gebhard, Martha Maria; Terness, Peter; Kneser, Ulrich; Kiefer, Jurij

doi:10.1007/s00423-017-1616-3

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“…A limitation of this study is the absence of surveillance biopsies beyond day 7 after transplantation to rule out alloimmune injury such as subclinical T cell-mediated inflammation. CyA was chosen rather than tacrolimus, because it represented the standard calcineurin inhibitor for unsensitized kidney recipients in our center at the time of the study, and since no interference of CyA with MIC treatment was found during preclinical experiments (26). We speculate that tacrolimus would provide similar results.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Phase I trial of donor-derived modified immune cell infusion in kidney transplantation

Morath¹,

Schmitt²,

Kleist³

et al. 2020

Journal of Clinical Investigation

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BACKGROUND.Preclinical experiments have shown that donor blood cells, modified in vitro by an alkylating agent (modified immune cells [MICs]), induced long-term specific immunosuppression against the allogeneic donor. METHODS.In this phase I trial, patients received either 1.5 × 10 6 MICs per kg BW on day -2 (n = 3, group A), or 1.5 × 10 8 MICs per kg BW on day -2 (n = 3, group B) or day -7 (n = 4, group C) before living donor kidney transplantation in addition to posttransplantation immunosuppression. The primary outcome measure was the frequency of adverse events (AEs) until day 30 (study phase) with follow-up out to day 360. RESULTS. MIC infusions were extremely well tolerated. During the study phase, 10 treated patients experienced a total of 69 AEs that were unlikely to be related or not related to MIC infusion. No donor-specific human leukocyte antigen Abs or rejection episodes were noted, even though the patients received up to 1.3 × 10 10 donor mononuclear cells before transplantation. Group C patients with low immunosuppression during follow-up showed no in vitro reactivity against stimulatory donor blood cells on day 360, whereas reactivity against third-party cells was still preserved. Frequencies of CD19 + CD24 hi CD38 hi transitional B lymphocytes (Bregs) increased from a median of 6% before MIC infusion to 20% on day 180, which was 19-and 68-fold higher, respectively, than in 2 independent cohorts of transplanted controls. The majority of Bregs produced the immunosuppressive cytokine IL-10. MIC-treated patients showed the Immune Tolerance Network operational tolerance signature. CONCLUSION. MIC administration was safe and could be a future tool for the targeted induction of tolerogenic Bregs.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Phase I trial of donor-derived modified immune cell infusion in kidney transplantation

Morath¹,

Schmitt²,

Kleist³

et al. 2020

Journal of Clinical Investigation

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“…They further extended these results from sorted DCs to whole PBMC in both rat and porcine contexts with improved graft survival with mitomycin C treated PBMC infusion ( 46 ). They also showed improved survival in a vascular composite allograft context in rats ( 47 ). Recently, they completed a trial in humans where they showed both safety of MICs derived from whole PBMC as well as specific inhibition of donor responses in patients treated with MICs ( 48 ).…”

Section: Dst Using Modified Cellular Productsmentioning

confidence: 97%

Cellular Therapies in Solid Organ Allotransplantation: Promise and Pitfalls

et al. 2021

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Donor specific transfusions have been the basis of tolerance inducing protocols since Peter Medawar showed that it was experimentally feasible in the 1950s. Though trials of cellular therapies have become increasingly common in solid organ transplantation, they have not become standard practice. Additionally, whereas some protocols have focused on cellular therapies as a method for donor antigen delivery—thought to promote tolerance in and of itself in the correct immunologic context—other approaches have alternatively focused on the intrinsic immunosuppressive properties of the certain cell types with less emphasis on their origin, including mesenchymal stem cells, regulatory T cells, and regulatory dendritic cells. Regardless of intent, all cellular therapies must contend with the potential that introducing donor antigen in a new context will lead to sensitization. In this review, we focus on the variety of cellular therapies that have been applied in human trials and non-human primate models, describe their efficacy, highlight data regarding their potential for sensitization, and discuss opportunities for cellular therapies within our current understanding of the immune landscape.

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“…Die Feststellung, dass die MICs nur in der Spender-Haut, jedoch nicht im Muskel eine verstärkte Immunreaktion hervorriefen, unterstreicht die Bedeutung des Gewebetyps und damit der Vielzahl von Faktoren, die in diesem Modell mitspielen. Im Rahmen einer vorangegangenen Studie konnte bei intraoperativer Gabe damit eine Potenzierung der immunsuppressiven Wirkung erreicht werden [16]. Im Gegensatz zur Applikation von MICs führte die präoperative Gabe unbehandelter Spender-PBMCs nicht zu einer beschleunigten Immunantwort.…”

Section: Diskussionunclassified

“…Im Rahmen der erstmaligen Applikation von MICs in einem experimentellen VCA-Modell konnten wir eine signifikante immunsuppressive Wirkung durch die systemische Applikation von MICs am Transplantationstag im Rattenmodell zeigen [14]. In Folgestudien führte sowohl die lokale, intramuskuläre Applikation von MICs als auch die Kombination aus systemischer MIC-Therapie und temporärer Immunsuppression im komplexen VCA-Modell zu einer signifikant späteren Abstoßungsreaktion und damit Potenzierung der immunsuppressiven Wirkung [15,16]. Nachdem die präoperative Applikation von MICs bei Herztransplantationen im Rattenmodell Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen.…”

Section: Introductionunclassified

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Immunsuppressive Wirkung von Mitomycin-C-behandelten mononukleären Zellen des peripheren Blutes (MICs) in der Vaskularisierten Composite Allotransplantation

Kiefer

Diehm

Germann³

et al. 2021

Handchir Mikrochir Plast Chir.

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Zusammenfassung Hintergrund Vaskularisierte Composite Allotransplantationen (VCA) ermöglichen die Wiederherstellung komplexer Gewebedefekte. Die ersten erfolgreichen allogenen Hand- und Gesichtstransplantationen haben die Forschung zur Verbesserung der immunsuppressiven Therapien stetig vorangetrieben. Die Inkubation mononukleärer Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) mit Mitomycin C (MMC) generiert immunmodulatorisch wirksame Zellen (MICs). In vorherigen Studien konnten wir eine signifikante immunsuppressive Wirkung durch die Applikation von Donor-MICs am Tag der Transplantation zeigen. Ziel dieser Studie ist es, den optimalen Zeitpunkt der Behandlung mit MICs in der VCA zu eruieren. Material und Methoden 60 allogene Hinterlauftransplantationen wurden in 6 experimentellen Gruppen durchgeführt. Lewis-Ratten (LEW) dienten als Spender-, Brown-Norway-Ratten (BN) als Empfängertiere. Tieren der Gruppe A wurden einmalig Spender-MICs 7 Tage präoperativ systemisch verabreicht. Gruppe B-F dienten als Kontrollgruppen. Tiere der Gruppe B erhielten keine immunsuppressive Therapie. In Gruppe C wurden unbehandelte Spender-PBMCs 7 Tage präoperativ verabreicht. Tiere der Gruppe D erhielten nur das Zellkulturmedium. Tieren der Gruppe E wurde eine Standardimmunsuppression mit Tacrolimus und Prednisolon verabreicht. In Gruppe F wurden syngene Hinterlauftransplantationen (BN→BN) durchgeführt. Der Abstoßungszeitpunkt wurde sowohl anhand klinischer Beobachtungen als auch aufgrund histologischer Parameter bestimmt. Ergebnisse In Versuchsgruppe A zeigte sich im Vergleich zu den Kontrollgruppen B, C und D (5,5 ± 0,7, 5,3 ± 0,7 und 5,7 ± 0,5) eine signifikant früher eintretende Abstoßungsreaktion der Hinterläufe nach 3,5 ± 0,2 Tagen (p < 0,01). In den Kontrollgruppen E und F zeigte sich keine Abstoßungsreaktion. Schlussfolgerung Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass die immunmodulatorische Wirkung von MICs unmittelbar vom Applikationszeitpunkt abhängt. Nachdem in vorherigen Experimenten die Applikation von MICs am Transplantationstag eine signifikante immunsuppressive Wirkung aufwies, konnte im Rahmen dieser Studie gezeigt werden, dass die präoperative Gabe von MICs zu einer beschleunigten Abstoßung führt und damit das Überleben des Transplantates signifikant verkürzt wird. Folgestudien sind notwendig, um sowohl die Modifikation des Applikationszeitpunktes als auch die Dosis-Effekt-Beziehungen und Zellcharakteristika dieser potentiell immunsuppressiven Zellen weiter zu untersuchen.

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The combination of mitomycin-induced blood cells with a temporary treatment of ciclosporin A prolongs allograft survival in vascularized composite allotransplantation

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Phase I trial of donor-derived modified immune cell infusion in kidney transplantation

Phase I trial of donor-derived modified immune cell infusion in kidney transplantation

Cellular Therapies in Solid Organ Allotransplantation: Promise and Pitfalls

Immunsuppressive Wirkung von Mitomycin-C-behandelten mononukleären Zellen des peripheren Blutes (MICs) in der Vaskularisierten Composite Allotransplantation

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