The clinical impact of IKZF1 deletions in paediatric B‐cell precursor acute lymphoblastic leukaemia is independent of minimal residual disease stratification in Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology treatment protocols used between 1992 and 2013

Abstract

and \ingegerd.ofverholm@ki.se *These first authors contributed equally to this work. SummaryPaediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemias (BCP ALL) with IKZF1 deletions (ΔIKZF1) are associated with a poor outcome. However, there are conflicting data as to whether ΔIKZF1 is an independent risk factor if minimal residual disease (MRD) and other copy number alterations also are taken into account. We investigated 334 paediatric BCP ALL, diagnosed 1992-2013 and treated according to Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology ALL protocols, with known IKZF1 status based on either single nucleotide polymorphism array (N = 218) or multiplex ligation-dependent probe amplification (N = 116) analyses. ΔIKZF1, found in 15%, was associated with inferior 10-year probabilities of event-free (60% vs. 83%; P < 0Á001) and overall survival (pOS; 73% vs. 89%; P = 0Á001). Adjusting for known risk factors, including white blood cell (WBC) count and MRD, ΔIKZF1 was the strongest independent factor for relapse and death. ΔIKZF1 was present in 27% of cases with non-informative cytogenetics ('BCP-other') and a poor 10-year pOS was particularly pronounced in this group (58% vs. 90%; P < 0Á001). Importantly, neither MRD nor WBC count predicted events in the ΔIKZF1-positive cases. Cooccurrence of pseudoautosomal region 1 (PAR1) deletions in Xp22.33/ Yp11.32 (P2RY8-CRLF2) and ΔIKZF1 increased the risk of relapse (75% vs. 30% for cases with only ΔIKZF1; P = 0Á045), indicating that BCP-other ALL with both P2RY8-CRLF2 and ΔIKZF1 constitutes a particularly highrisk group.

The Eutherian Pseudoautosomal Region

“…Also, co-occurrence of deletions in the autosomal IKZF1 gene with deletions in PAR1, resulting in P2RY8 -CRLF2 fusion, has been associated with poor prognosis in children with B-cell acute lymphoblastic leukemia [Olsson et al, 2015].…”

Ikzf1 Deletions Are Independent Prognostic Factor in Pediatric B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia

“…Выявленная нами частота делеций IKZF1 у боль-ных ВП-ОЛЛ (10,6 %) оказалась несколько ниже, чем данные, полученные в Швеции (15,0 %) [45], Нидер-ландах (13,7 %) [11], Италии (13,2 %) [27] и Германии (12,1 %) [24], но близка к результатам, опубликован-ным исследователями из Тайваня (10,7 %) [44]. В то же время у детей с ОЛЛ в Чехии была получена даже более низкая частота распространенности делеций IKZF1 (6,8 %) [46].…”

“…Неоднократно в рамках разных терапевтических протоколов показано, что делеции гена IKZF1 незави-симо от их типа и количества вовлеченных экзонов [13] являются фактором, ассоциированным с неблагопри-ятным исходом при BCR-ABL1-негативном ВП-ОЛЛ у детей [10,11,24,26,27,45]. Наши данные подтвер-дили эти более ранние находки.…”

“…И одним из таких маркеров может являться деле-ция IKZF1. Частота выявления делеций IKZF1 среди «других B-линейных ОЛЛ» несколько выше, чем в об-щей группе ВП-ОЛЛ у детей, но и здесь делеции IKZF1 -важный прогностический фактор, ассоци иро-ванный с неблагоприятным исходом [27,45]. С точки зрения стратификации пациентов наи-более важным оказалось влияние делеций IKZF1 на прог ноз ОЛЛ в группе промежуточного риска при лечении по протоколу ALL-MB 2008.…”

“…Больные с делеция-ми IKZF1 статистически значимо чаще имели М3-статус костного мозга на 15-й день терапии, высокий уровень МОБ на 15, 36 и 85-й дни терапии. Сходные результа-ты о связи делеций с высоким уровнем МОБ были получены и другими исследователями [24,27,45,46]. Ранее нами было показано, что, как и в рамках других зарубежных протоколов терапии ОЛЛ, при лечении по протоколу ALL-MB 2008 величина МОБ на разных этапах терапии является одним из наиболее значимых факторов негативного прогноза [38].…”