Targeting the histone demethylase LSD1 prevents cardiomyopathy in a mouse model of laminopathy

Histone Methylation Related Therapeutic Challenge in Cardiovascular Diseases

“…Thus, the interaction between HIF1-α and KDM3A modulates GLUT3 levels for the homeostasis of glucose levels, and this condition is required for maintaining energy supply under hypoxic conditions [ Figure 2 ; ( 78 )]. The demethylase LSD1 could serve as a repressor of Notch1, which specifically regulates cardiomyocyte proliferation within the trabeculae [ Figure 2 ; ( 80 )]. Based on these studies, histone methyltransferases and demethylases could modulate the expression of CVD-related genes by interacting with multiple transcription factors.…”

Cardiomyopathie due à la lamine de type A mutée

“…De plus, ces souris ont des défauts de septation ventriculaire, une hypertrabéculation, une diminution de la contractilité, et présentent une diminution de l'épaisseur de la paroi des ventricules. Ce modèle murin reproduit donc, dès les stades embryonnaires, la cardiomyopathie dilatée sévère des patients atteints de DMED, ce qui témoigne du caractère congénital de cette laminopathie [9]. De même, pour les cellules souches embryonnaires Lmna H222P/+ différenciées vers les trois feuillets embryonnaires (ectoderme, endoderme, et mésoderme) au sein de corps embryonnaires, on observe un retard de la différenciation du mésoderme cardiogénique, avec une contraction des cardiomyocytes débutant plus tardivement (i.e., après 14 jours de culture) que lorsque des cellules non porteuses de la mutation (début de la contraction après 7 jours) sont utilisées.…”

“…De même, pour les cellules souches embryonnaires Lmna H222P/+ différenciées vers les trois feuillets embryonnaires (ectoderme, endoderme, et mésoderme) au sein de corps embryonnaires, on observe un retard de la différenciation du mésoderme cardiogénique, avec une contraction des cardiomyocytes débutant plus tardivement (i.e., après 14 jours de culture) que lorsque des cellules non porteuses de la mutation (début de la contraction après 7 jours) sont utilisées. De plus, les cellules Lmna H222P/+ différenciées en cardiomyocytes présentent une désorganisation sarcomérique, ainsi qu'un défaut du couplage excitationcontraction révélé par une moindre amplitude des oscillations calciques [9]. Nous avons ensuite analysé le transcriptome cardiaque des souris Lmna H222P/+ et Lmna H222P/H222P à E13.5, et avons mis en évidence, chez les souris mutantes homozygotes, une anomalie de la transcription de 1 747 gènes.…”

“…En particulier, plusieurs gènes impliqués dans la trabéculation (Notch, BMP10), dans le couplage excitation-contraction (Cav1, RyR2, Pln), ou dans la myofibrillogenèse (Myl2, Myl7) étaient significativement moins exprimés chez ces souris. L'analyse du transcriptome des cellules souches embryonnaires Lmna H222P/+ en cours de différenciation a révélé une dérégulation précoce, au stade du mésendoderme : diminution de la transcription de gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse nécessaire à la formation du mésoderme (Twist, Snail1), ou dans la cardiogenèse précoce (Mef2c, Nkx2.5, Mesp1, Fgf8, Tbx5, Isl1), et augmentation de la transcription de Brachyury et du gène codant la E-cadhérine [9]. La dérégulation de Aix-Marseille Université, Inserm U1251, MMG (Marseille Medical Genetics), 27 boulevard Jean Moulin, 13885 Marseille, France.…”

“…À ce jour, on ignore encore pourquoi le phénotype des patients atteints de laminopathies cardiaques apparaît à Le traitement de souris gestantes avec l'inhibiteur de LSD1 (1 mg/kg) aux stades embryonnaires E7,5 et E8,5 a considérablement amélioré le phénotype des embryons mutants homozygotes : ils ne présentent plus de dilatation des cavités cardiaques pendant la vie foetale ou post-natale, et ont une meilleure contractilité du myocarde, semblable à celle des souris hétérozygotes. L'administration d'un inhibiteur de LSD1 à la femelle gestante permet la correction des défauts épigénétiques causés par la mutation His222Pro de LMNA chez le foetus, améliore la cardiogenèse, et rétablit le fonctionnement cardiaque [9]. Cependant, des considérations éthiques concernant l'administration d'un tel traitement à une femme enceinte pour protéger son foetus de la cardiomyopathie nous ont conduits à tester directement une thérapie du nouveau-né atteint.…”