Targeting C5aR1 signaling reduced neutrophil extracellular traps and ameliorates COVID-19 pathology

Abstract

Patients with severe COVID-19 develop acute respiratory distress syndrome (ARDS) that may progress to cytokine storm syndrome, organ dysfunction, and death. Considering that complement component 5a (C5a), through its cellular receptor C5aR1, has potent proinflammatory actions, and plays immunopathological roles in inflammatory diseases, we investigated whether C5a/C5aR1 pathway could be involved in COVID-19 pathophysiology. C5a/C5aR1 signaling increased locally in the lung, especially in neutrophils of critically ill COVID-19 patients compared to patients with influenza infection, as well as in the lung tissue of K18-hACE2 Tg mice (Tg mice) infected with SARS-CoV-2. Genetic and pharmacological inhibition of C5aR1 signaling ameliorated lung immunopathology in Tg-infected mice. Mechanistically, we found that C5aR1 signaling drives neutrophil extracellular trap (NET)s-dependent immunopathology. These data confirm the immunopathological role of C5a/C5aR1 signaling in COVID-19 and indicate that antagonist of C5aR1 could be useful for COVID-19 treatment. Keywords: COVID-19, C5aR1, C5a, SARS-CoV-2, Myeloid cells, Neutrophils, NETs

Papel do sistema complemento no processo inflamatório causado pelo veneno da lagarta de >i<Premolis semirufa>/i<

“…O C5aR1 (CD88) é um GPCR expresso nos neutrófilos e a ligação de C5a ao seu receptor pode desencadear a quimiotaxia, liberação das enzimas granulares, a produção do ânion superóxido e aumento da expressão e atividade de CR3 e CR1 nessas células. Estudos indicam que o eixo C5a-C5aR1 é importante no início da inflamação e influxo de neutrófilos na sinóvia de pacientes com artrite reumatóide (AR) e artrite psoriásica (AP), também pode compor uma alça de amplificação para a ativação dos neutrófilos mediada por anticorpos contra o citoplasma de neutrófilos (ANCA -Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies), e está tambem envolvido na formação das NETs, uma vez que foi demonstrado que a sinalização C5a-C5aR1 induz a formação dessas estruturas, e isso está envolvido na imunopatologia da doença do coronavírus 2019 (COVID-19coronavirus disease 2019) (CHEN et al, 2022;FATTAHI et al, 2015;GERARD, 1991;HORNUM et al, 2017;RUOCCO et al, 2022;SCHREIBER et al, 2009;SILVA et al, 2022).…”