Synthesis of the Bicyclic Welwitindolinone Core via an Alkylation/Cyclization Cascade Reaction

Abstract

Synthesis of an advanced welwitindolinone intermediate via an alkylation/cyclization reaction is reported. The key step involves a one pot Lewis acid mediated alkylation of a silylketene aminal with a furan alcohol followed by an intramolecular cyclization. The reaction is stereoselective and takes place at low temperature. The cycloadduct is highly functionalized and contains the welwitindolinone core structure.

Synthetic studies on the ambiguine family of alkaloids: construction of the ABCD ring system

“…Tetracycle 15 was formed in 58% over two steps, whereas tetracycle 11 was formed in 27% over eleven steps clearly showing the advantage of the tin-mediated chemistry. It was thought that utilizing this methodology, which has been used in a variety of alkaloid syntheses,10,11,12,13 we could gain rapid access to the ABCD ring system of the ambigiunes in a more efficient manner than that extant.…”

Totalsynthesen der Welwitindolinone mit Bicyclo[4.3.1]‐Kern

“…[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13] Zahlrei-Die Welwitindolinone mit einem Bicyclo [4.3.1]-Kern sind eine Klasse von Naturstoffen, die aufgrund ihrer faszinierenden Strukturen und ihrer vielversprechenden biologischen Eigenschaften bei Synthesechemikern großes Interesse hervorgerufen haben. Seit der ersten Isolierung der Welwitindolinone 1994 haben weltweit mindestens fünfzehn Laboratorien versucht, diese Verbindungen chemisch zu synthetisieren.…”

“…Beim alternativen Ansatz 2 von Wood, [5] Martin [6] und MenØndez [7] wird der Bicyclus 11 über die finale Einführung des Cyclohexanrings aus der Vorstufe 13 zugänglich. [8] Im Ansatz 4 schließlich haben Konopelski, [9] Simpkins, [10] Rawal [11] und Garg [12] den Bicyclus 11 aus den zweckmäßig funktionalisierten Cyclohexan-und Indolvorstufen 17 und 18 erzeugt. Bei dem kühnen Ansatz von Shea zur Herstellung von 11 (Ansatz 3) werden der Sechs-und Siebenring unter Verwendung einer intramolekularen Diels-Alder-Cycloaddition in einer Tandemreaktion aufgebaut (11)15)16).…”

“…Bei dem kühnen Ansatz von Shea zur Herstellung von 11 (Ansatz 3) werden der Sechs-und Siebenring unter Verwendung einer intramolekularen Diels-Alder-Cycloaddition in einer Tandemreaktion aufgebaut (11)15)16). [8] Im Ansatz 4 schließlich haben Konopelski, [9] Simpkins, [10] Rawal [11] und Garg [12] den Bicyclus 11 aus den zweckmäßig funktionalisierten Cyclohexan-und Indolvorstufen 17 und 18 erzeugt.…”

Antroquinonol A: Scalable Synthesis and Preclinical Biology of a Phase 2 Drug Candidate

“…Six representative blueprints are illustrated and can be divided conceptually into approaches that build the hydroxy enone of 1 via cyclization strategies or via the semireduction of a quinone system. Among the ring-building approaches, Danheiser-type annulation ( 2 ), stepwise conjugate addition/annulation ( 3 + 4 ), and Diels–Alder ( 5 + 6 ) strategies were all pursued, leading either to lengthy sequences, low-yielding key steps, or unstable starting materials ( 4 and 6 rapidly isomerize). Inspired by the related structure of Coenzyme Q3 ( 7 ), extensive efforts to controllably reduce such systems were explored, to no avail .…”