Synthese von Enopeptin B aus Streptomyces sp. RK‐1051

Abstract

Ein Cyclopeptolid, ein Polyen und ein Aminoredukton, Spezies vollkommen unterschiedlicher Biogenese, sind die Komponenten des — insbesondere gegen Staphylococcus aureus — antibiotisch wirksamen Naturstoffs Enopeptin B 1. Die erste Totalsynthese dieser Verbindung einer neuartigen Substanzklasse gelang nun durch geschickte Anwendung des Methodenarsenals der modernen Peptidchemie, wobei die drei Bausteine auf zwei Wegen miteinander kombiniert wurden.

Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie – Exodus oder Renaissance?

“…Eine NH···OC-Wasserstoffbrücke (2.1 ) befand sich zwischen der NH-Gruppe des Phenylalanins und der Carbonylfunktion des Alanins, die zweite (2.0 ) lag zwischen der NH-Gruppe des Alanins und der Carbonylfunktion des Phenylalanins. Diese Konformation wurde als [464] verwendet. [469] Ausgangspunkte der Synthese waren das mit herkömm-lichen Methoden hergestellte Tripeptid 226 und das Dipeptid 227.…”

“…[462,463] Diese bemerkenswerte Struktur und ihre antibakterielle Wirkung sowohl gegen Gram-positive Bakterien als auch gegen einige membrangeschädigte Gram-negative Keime machten diese Naturstoffe zu interessanten Zielverbindungen für die Totalsynthese. [464] Fast zehn Jahre zuvor hatten Wissenschaftler der Firma Eli Lilly die Isolierung eines strukturell ähnlichen Schema 25. Squibbs einfacher Edman-Abbau (substituierende Modifikation).…”

“…Dieses Profil veranlasste uns, die Substanzgruppe genauer zu studieren, zumal das Originalpatent aufgegeben worden war und der Produzentenstamm und die Naturstoffe frei zugänglich waren. Unsere erneute Analyse der isolierten Acyldepsipeptide offenbarte, dass abweichend von der ursprünglichen Strukturzuordnung [465] [464] verwendet. [469] Ausgangspunkte der Synthese waren das mit herkömmlichen Methoden hergestellte Tripeptid 226 und das Dipeptid 227.…”

Medicinal Chemistry Optimization of Acyldepsipeptides of the Enopeptin Class Antibiotics

“…[7,8] This macrocyclic, peptidic structure made these acyldepsipeptides interesting candidates for total synthesis. [9] The level of interest was further increased by mode of action studies with B. subtilis, demonstrating impaired bacterial cell division and induction of filamentation as the underlying causes of antibacterial activity ( Figure 1). …”

“…Chemical optimization focused on those parts of the molecule not involved in hydrogen bonding: N-methylalanine, northern proline, and the aryl and alkyl residues in the side chain. With some modifications, Schmidt's total synthesis of enopeptin B [9] served as a roadmap for the synthesis of novel enopeptin analogues, and as a basis for elaborating SAR. [12] ) shown have been determined by the standard broth-microdilution technique.…”