STAT5A and STAT5B—Twins with Different Personalities in Hematopoiesis and Leukemia

Abstract

The transcription factors STAT5A and STAT5B have essential roles in survival and proliferation of hematopoietic cells—which have been considered largely redundant. Mutations of upstream kinases, copy number gains, or activating mutations in STAT5A, or more frequently in STAT5B, cause altered hematopoiesis and cancer. Interfering with their activity by pharmacological intervention is an up-and-coming therapeutic avenue. Precision medicine requests detailed knowledge of STAT5A’s and STAT5B’s individual functions. Recent evidence highlights the privileged role for STAT5B over STAT5A in normal and malignant hematopoiesis. Here, we provide an overview on their individual functions within the hematopoietic system.

JAK-STAT Signalling Pathway in Cancer

“…The activation of STAT5 can be mediated by growth hormone (GH), which has been shown to upregulate melanocyte-inducing transcription factor (MITF) expression and activity via JAK2-STAT5 in melanoma [ 13 ]. STAT5 is also implicated in malignant haematopoiesis, with a detailed review of the contributions of STAT5A and B in this process in this issue [ 14 ]. A new genetically engineered mouse model that allows tissue specific combined deletion of STAT3 and STAT5A/B, is also described, and will be invaluable in the study of the role of these signalling proteins in cancer and other diseases [ 15 ], since, among other roles, both STAT3 and STAT5 regulate metabolism-related genes [ 16 ].…”

p22phox y NADPH oxidasas en la hematopoyesis in vivo

“…Al igual que ocurre con la vía PI3K-AKT, STAT5 también es de gran importancia para multitud de procesos celulares, como la proliferación, diferenciación, supervivencia y senescencia. Existe una gran variedad de receptores que activan la vía de señalización JAK-STAT5 en respuesta a gran cantidad de citoquinas y factores de crecimiento hematopoyéticos (IL-3, IL-5, IL-2, IL-7, TPO, EPO, SCF, GM- 274,275 . A su vez, STAT5 regula la actividad de multitud de genes implicados en hematopoyesis (Mpl, Spi1, Cited2, Gata1, , Bmi1, Tie2, Cdk4, …) 276 .…”

“…En relación con células HSC, la introducción de mutantes de STAT5 activos constitutivamente genera una mayor capacidad de autorrenovación en éstas, tanto in vivo como in vitro, presumiblemente mediante una fuerte reducción de los silvestres 274,275 . En cambio, la eliminación de STAT5 produce la pérdida de la quiescencia y de la expansión de las LT-HSCs 274,277 , y una aparente menor capacidad de competir por el nicho celular en condiciones normales 274 , por lo que la capacidad de repoblación a largo plazo de estas células se encuentra seriamente perjudicada.…”

“…En cuanto a la generación de los diferentes linajes, la eliminación de STAT5 provoca anemia y linfocitopenia 275,277 . Al igual que sucede con la vía PI3K-AKT, JAK-STAT5 también es una vía de señalización bajo la activación del receptor de IL-7, que actúa generando señales proliferativas y activando genes de rollo de linfocitos B 269 .…”

“…Al igual que sucede con la vía PI3K-AKT, JAK-STAT5 también es una vía de señalización bajo la activación del receptor de IL-7, que actúa generando señales proliferativas y activando genes de rollo de linfocitos B 269 . La diferenciación de linfocitos T y células NK depende tanto del receptor de IL-7 como del receptor de IL-2, que también actúa a través de STAT5, por lo que el déficit de STAT5 también conlleva la reducción de estos tipos celulares 275 . Por todo ello, al igual que la menor activación de AKT, la reducción de los niveles de STAT5 en la médula ósea y bazo de ratones Cyba puede estar provocando el déficit en la maduración de células B, e incluso de células T, generando así la reducción de linfocitos en los ratones ES Cyba (Fig.…”