Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death

Abstract

Sortilin (approximately 95 kDa) is a member of the recently discovered family of Vps10p-domain receptors, and is expressed in a variety of tissues, notably brain, spinal cord and muscle. It acts as a receptor for neurotensin, but predominates in regions of the nervous system that neither synthesize nor respond to this neuropeptide, suggesting that sortilin has additional roles. Sortilin is expressed during embryogenesis in areas where nerve growth factor (NGF) and its precursor, proNGF, have well-characterized effects. These neurotrophins can be released by neuronal tissues, and they regulate neuronal development through cell survival and cell death signalling. NGF regulates cell survival and cell death via binding to two different receptors, TrkA and p75NTR (ref. 10). In contrast, proNGF selectively induces apoptosis through p75NTR but not TrkA. However, not all p75NTR-expressing cells respond to proNGF, suggesting that additional membrane proteins are required for the induction of cell death. Here we report that proNGF creates a signalling complex by simultaneously binding to p75NTR and sortilin. Thus sortilin acts as a co-receptor and molecular switch governing the p75NTR-mediated pro-apoptotic signal induced by proNGF.

Neurotrophins and B-cell malignancies

“…A third type of receptor, known as sortilin, is also to known to bind to pro-neurotrophins in association with p75 NTR [51,52]. All of the mature and proneurotrophins can bind to the p75 NTR receptor.…”

“…It therefore acts as a co-receptor, in combination with p75 NTR . It is known to promote apoptosis upon binding of pro-neurotrophins [51], but is not known to bind to mature neurotrophins.…”

La sortiline : une protéine associée à de multiples fonctions

“…Cependant un phé-nomène de désynchronisation a été observé, entre les différents organes d'un même animal lésé ainsi qu'entre les cultures d'un même organe provenant de différents individus lésés. La contradiction entre ces résultats et ceux ayant montré la perte d'expression rythmique dans des conditions expérimentales similaires [5,6] protéine de 40 kDa qui a servi à purifier et à cloner pour la première fois le gène codant pour la sortiline [1]. Puis, la neurotensine (NT), un neuropeptide de 13 acides aminés grâce auquel nous avons purifié par chromatographie d'affinité l'un des récepteur de la NT, le NTR3, qui s'avéra être identique à la sortiline [2].…”

“…Vient ensuite la lipoprotéine lipase (LpL), une protéine de 50 kDa que la sortiline est capable de lier et d'internaliser [3], puis le propeptide de 44 acides aminés libéré par la furine lors de la maturation de la prosortiline [4]. Enfin, le proNGF (précurseur du NGF, nerve growth factor, une protéine de 31kDa) interagit lui aussi avec la sortiline pour délivrer un signal de mort cellulaire [5]. La structure primaire de la sortiline, et notamment la petite taille de sa queue carboxyterminale cytoplasmique, lui interdit toute possibilité de transmettre seule un signal intracellulaire.…”

“…La recherche de ses activités à la surface cellulaire passait donc obligatoirement par l'identification de partenariats avec d'autres protéines membranaires. C'est dans ce contexte que se situent les résultats obtenus par A. Nykjaer et al qui montrent que les effets proapoptotiques du proNGF passent par une interaction directe entre le p75NTR, l'un des récep-teur du NGF, et la sortiline [5]. Alors que le NGF était connu comme un facteur de survie, de croissance et de différenciation des neurones, le proNGF, libéré comme tel [6], était décrit comme un facteur de mort cellulaire.…”