Sequence-Specific and Phosphorylation-Dependent Proline Isomerization: A Potential Mitotic Regulatory Mechanism

Yaffe, Michael B.; Schutkowski, Mike; Shen, Minhui; Zhou, Xiao Zhen; Stukenberg, P. Todd; Rahfeld, Jens; Xu, Jian; Kuang, Jian; Kirschner, Marc W.; Fischer, Gunter; Cantley, Lewis C.; Lu, Kun Ping

doi:10.1126/science.278.5345.1957

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“…22 Pin1 is the only proline isomerase that can catalyse the isomerisation of the pS/T-P bond, and it regulates numerous serine-threonine kinases and transcription factors. 30,31 Most cyclophilin targets have been predicted based on the correlation between cyclophilin levels and the activity of the protein of interest. For example, the stability, localisation and activity of the p65 subunit of NF-κB was recently shown to be regulated by association with CypA because its downregulation impaired production of NF-κB-induced cytokines while reducing the proliferation of glioblastoma cells.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Proline isomerisation as a novel regulatory mechanism for p38MAPK activation and functions

et al. 2016

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The stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway plays an essential role in multiple physiological processes, including cancer. In turn, p38MAPK phosphorylation at Thr180 and Tyr182 is a key regulatory mechanism for its activation and functions. Here we show that this mechanism is actively regulated through isomerisation of Pro224. Different cyclophilins can isomerise this proline residue and modulate the ability of upstream kinases to phosphorylate Thr180 and Tyr182. In vivo mutation of Pro224 to Ile in endogenous p38MAPK significantly reduced its phosphorylation and activity. This resulted in attenuation of p38MAPK signalling, which in turn caused an enhanced apoptosis and sensitivity to a DNA-damaging drug, cisplatin. We further found a reduction in size and number of lesions in homozygous mice carrying the p38MAPK P224I substitution in a K-ras model of lung tumorigenesis. We propose that cyclophilin-dependent isomerisation of p38MAPK is an important novel mechanism in regulating p38MAPK phosphorylation and functions. Thus, inhibition of this process, including with drugs that are in clinical trials, may improve the efficacy of current anti-cancer therapeutic regimes.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Proline isomerisation as a novel regulatory mechanism for p38MAPK activation and functions

et al. 2016

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“…Pin1 repré-sente une piste thérapeutique très intéressante pour certains cancers humains car (1) sa structure et ses modalités de fixation aux substrats sont bien décrites [4][5][6], (2) son inhibition diminue la progression tumorale dans plusieurs cancers [20,24], (3) des inhibiteurs de Pin1 ont été décrits dont la Juglone (5-hydroxy-1,4-naphtoquinone) [31] et le DTM (dipentaméthylène thiuram monosulfide) [32], et (4) les souris déficientes pour Pin1 sont viables [3], ce qui renforce l'hypothèse d'une possible utilisation des inhibiteurs de Pin1 comme traitements anticancéreux. Néanmoins, des études complémentaires sont essentielles pour développer des thérapies cellulaires ciblées avec une toxicité réduite pour l'organisme.…”

Section: Resultsunclassified

“…In vitro, Pin1 reconnaît les motifs Ser/Thr-Pro préférentiellement lorsqu'ils sont encadrés par des résidus hydrophobes ou une arginine [6]. Ainsi, Pin1 reconnaît les motifs phospho-Ser/Thr-Pro dans un environnement spécifique.…”

Section: Pin1 Est Une Isomérase Multifonctionnelleunclassified

Pin1 : une peptidyl-prolylcis-transisomérase multifonctionnelle et une cible anticancéreuse prometteuse

Marsolier

Weitzman²

2014

Med Sci (Paris)

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> Les modifications post-traductionnelles sont essentielles pour contrôler finement les fonctions cellulaires des protéines. Un mécanisme peu connu, la peptidyl-prolyl cistrans isomérisation, joue également un rôle dans la régulation des protéines. Par exemple, la peptidyl-prolyl cis-trans isomérase Pin1 isomérise des motifs phosphorylés, induisant des changements structuraux de ses cibles et modulant ainsi leur stabilité, leur localisation, leur état de phosphorylation, leur activité et/ou leur interaction avec des partenaires. Pin1 est impliquée dans de nombreux processus cellulaires dont la prolifération et l'invasion cellulaires, ou encore l'induction et la maintenance de la pluripotence des cellules souches. De plus, Pin1 est surexprimée dans certains cancers humains. Ainsi, son inhibition constitue une piste thérapeutique prometteuse. < dans la structure de la protéine cible et régule ainsi ses fonctions. Les PPIases contrôlent donc de façon post-traductionnelle un grand nombre de protéines et sont impliquées dans de nombreux processus biologiques ou pathologiques humains (comme le cancer) [1]. Dans cette revue, nous nous intéresserons à Pin1 ainsi qu'à son rôle dans le développement des cellules tumorales. Structure et mécanismes d'action de Pin1Pin1 a été découverte lors d'un criblage double-hybride avec la protéine kinase mitotique NIMA (never in mitosis gene A) [2]. Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, Pin1/Ess1 est la seule PPIase essentielle, ce qui démontre son importance biologique. Chez la levure, la délétion du gène est létale et induit un arrêt du cycle cellulaire [2]. Chez la souris, la délétion de Pin1 n'est pas létale, mais les souris mutantes présentent des phénotypes comparables à ceux des souris invalidées pour la cycline D1 [3]. Elles développent des anomalies de prolifération des tissus, comme une atrophie testiculaire, une dégéné-rescence de la rétine et un défaut de développement de l'épithélium mammaire lors de la gestation [3].

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“…Pin1 est une peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (PPIase) qui a tout d'abord été identifiée au cours du criblage de molécules régulant la mitose [34,40] (➜). Pin1 est constituée de 163 acides aminés et contient deux domaines fonctionnels : le domaine aminoterminal de liaison WW et le domaine carboxy-terminal peptidyl-prolyl isomérase.…”

Section: Pml/trim19 Intervient Dans L'immunité Innée En Ciblant Pin1unclassified

Implication des corps nucléaires PML dans l’immunité intrinsèque et innée

et al. 2014

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> PML (promyelocytic leukemia), appelée aussi TRIM19 (tripartite motif protein 19), est une protéine impliquée dans l'organisation des corps nucléaires PML (CN PML). Ces structures multiprotéiques sont associées à la matrice nucléaire ; elles recrutent un grand nombre de protéines et sont impliquées dans divers processus cellulaires, dont la défense antivirale. La conjugaison de PML à SUMO (small ubiquitin modifier) est requise pour la formation et la fonction des CN PML. Plusieurs isoformes de PML sont exprimées à partir d'un gène unique ; toutes possèdent une région carboxy-terminale spécifique, qui leur permet d'interagir avec des partenaires différents et leur confère ainsi des fonctions propres. Certaines sont douées d'une activité antivirale, permettant à PML de jouer un rôle clé dans l'immunité antivirale intrinsèque. PML est aussi un important régulateur de la réponse interféron déclenchée lors d'une infection virale. Dans cette revue, nous discutons l'implication des isoformes de PML dans la réponse interféron et la défense antivirale, à l'interface des immunités intrinsèque et innée. (Figure 1) [6,7]. La variabilité de la région carboxy-terminale des isoformes de PML leur permet d'interagir avec différents partenaires et leur confère donc des fonctions spécifiques [6]. PML a une Inserm UMR-S 1124, université Paris Descartes, 45, rue des Saints-Pères,

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Sequence-Specific and Phosphorylation-Dependent Proline Isomerization: A Potential Mitotic Regulatory Mechanism

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Proline isomerisation as a novel regulatory mechanism for p38MAPK activation and functions

Proline isomerisation as a novel regulatory mechanism for p38MAPK activation and functions

Pin1 : une peptidyl-prolylcis-transisomérase multifonctionnelle et une cible anticancéreuse prometteuse

Implication des corps nucléaires PML dans l’immunité intrinsèque et innée

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