Semen-Derived Amyloid Fibrils Drastically Enhance HIV Infection

Münch, Jan; Rücker, Elke; Ständker, Ludger; Adermann, Knut; Goffinet, Christine; Schindler, Michael; Wildum, Steffen; Chinnadurai, Raghavan; Rajan, Devi; Specht, Anke; Giménez‐Gallego, Guillermo; Sánchez, Pedro Cuevas; Fowler, Douglas M.; Koulov, Atanas V.; Kelly, Jeffery W.; Mothes, Walther; Grivel, Jean‐Charles; Margolis, Leonid; Keppler, Oliver T.; Forssmann, W. G.; Kirchhoff, Frank

doi:10.1016/j.cell.2007.10.014

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“…23 The underlying mechanism has been postulated to involve electrostatic attraction: the positively charged fibers mediate the interaction between negatively charged viral and cellular membranes, thus suggesting the possibility of enhancing retroviral transduction in basic research and clinical applications. 23,45,46 According to this postulated mechanism, we incorporated various numbers of lysines in the peptides ( Table 2). Given that arginine has a higher pK a than lysine, we also incorporate arginine in some designs.…”

Section: Journal Of the American Chemical Societymentioning

confidence: 99%

Structure-Based Design of Functional Amyloid Materials

et al. 2014

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Amyloid fibers, once exclusively associated with disease, are acquiring utility as a class of biological nanomaterials.Here we introduce a method that utilizes the atomic structures of amyloid peptides, to design materials with versatile applications. As a model application, we designed amyloid fibers capable of capturing carbon dioxide from flue gas, to address the global problem of excess anthropogenic carbon dioxide. By measuring dynamic separation of carbon dioxide from nitrogen, we show that fibers with designed amino acid sequences double the carbon dioxide binding capacity of the previously reported fiber formed by VQIVYK from Tau protein. In a second application, we designed fibers that facilitate retroviral gene transfer. By measuring lentiviral transduction, we show that designed fibers exceed the efficiency of polybrene, a commonly used enhancer of transduction. The same procedures can be adapted to the design of countless other amyloid materials with a variety of properties and uses.

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Section: Journal Of the American Chemical Societymentioning

confidence: 99%

Structure-Based Design of Functional Amyloid Materials

et al. 2014

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“…The fibrils of this semen-derived enhancer of virus infection bind to human immunodeficiency virus and facilitate its entry into the body through mucous membranes [102]; here, a local application of EGCG helps to prevent human immunodeficiency virus infection [101]. Disassembly or transformation of fibrils by EGCG has also been observed for several other amyloid-forming proteins.…”

Section: Disassembly and Remodeling Of Amyloid Depositsmentioning

confidence: 99%

Natural Compounds May Open New Routes to Treatment of Amyloid Diseases

Bieschke

2013

Neurotherapeutics

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Protein misfolding disorders, such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, have in common that a protein accumulates in an insoluble form in the affected tissue. The process of aggregation follows a mechanism of seeded polymerization. Although the toxic species is still not well defined, the process, rather than the end product, of fibril formation is likely the main culprit in amyloid toxicity. These findings suggest that therapeutic strategies directed against the protein misfolding cascade should focus on depleting aggregation intermediates rather than on large fibrillar aggregates. Recent studies involving natural compounds have suggested new intervention strategies. The polyphenol epi-gallocatechine-3-gallate (EGCG), the main polyphenol in Camilla sinensis, binds directly to a large number of proteins that are involved in protein misfolding diseases and inhibits their fibrillization. Instead, it promotes the formation of stable, spherical aggregates. These spherical aggregates are not cytotoxic, have a lower β-sheet content than fibrils, and do not catalyze fibril formation. Correspondingly, epi-gallocatechine-3-gallate remodels amyloid fibrils into aggregates with the same properties. Derivatives of Orcein, which is a phenoxazine dye that can be isolated from the lichen Roccella tinctoria, form a second promising class of natural compounds. They accelerate fibril formation of the Alzheimer's disease-related amyloid-beta peptide. At the same time these compounds deplete oligomeric and protofibrillar forms of the peptide. These compounds may serve as proof-of-principle for the strategies of promoting and redirecting fibril formation. Both may emerge as two promising new therapeutic approaches to intervening into protein misfolding processes.

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“…Cet aspect est particulièrement important à explorer car l'échec, dans les essais cliniques, des microbicides dans la prévention de l'infection pourrait être lié à un effet stimulateur du sperme sur l'infection, un paramètre qui n'intervient pas lors des essais d'efficacité des microbicides in vitro, généra-lement effectués sans addition de sperme. Ainsi, le liquide séminal d'hommes sains augmente l'infectivité du VIH in vitro [6] ainsi que la fixation du virus aux cellules épithéliales de la muqueuse vaginale dans des cultures ex vivo [7]. Un facteur nommé SEVI (pour semen-derived enhancer of virus infectivity) a été récemment identifié dans le sperme [6].…”

Section: Facteurs Du Sperme Modulant L'infectivité Du Vihunclassified

“…Ainsi, le liquide séminal d'hommes sains augmente l'infectivité du VIH in vitro [6] ainsi que la fixation du virus aux cellules épithéliales de la muqueuse vaginale dans des cultures ex vivo [7]. Un facteur nommé SEVI (pour semen-derived enhancer of virus infectivity) a été récemment identifié dans le sperme [6]. SEVI résulte du fractionnement naturel d'une enzyme prostatique abondante dans le sperme puis de son agrégation en fibrilles amyloïdes.…”

Section: Facteurs Du Sperme Modulant L'infectivité Du Vihunclassified

Le tractus génital masculin

Tortorec

Dejucq-Rainsford

2010

Med Sci (Paris)

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Peu après l'apparition des premiers cas de Sida en 1981 et avant même la découverte de son agent étiologique le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), il a été postulé que la cause du Sida était un agent pathogène transmis par voie sexuelle et sanguine. Presque trente ans plus tard, le VIH s'est disséminé à l'ensemble de la planète et a infecté plus de 65 millions de personnes. Plus de 80 % des infections se font par voie sexuelle. Le sperme représente le principal vecteur de dissémination du VIH, la transmission étant plus efficace de l'homme à la femme (environ 50 % des personnes infectées par le VIH dans le monde sont des femmes à l'heure actuelle) ou de l'homme à l'homme que de la femme à l'homme. Paradoxalement, l'origine des particules virales libres et des cellules infectées présentes dans le sperme demeure très mal connue. Le sperme est constitué de cellules (parmi lesquelles les spermatozoïdes, les leucocytes, les cellules germinales immatures) et de sécré-tions (le liquide séminal) provenant des testicules, des épididymes, de la prostate, des vésicules séminales et des glandes bulbo-urétrales. L'infection de ces organes par le VIH a fait l'objet de peu d'études en raison de la difficulté d'accès aux organes reproducteurs d'hommes séropositifs pour le VIH. De ce fait, plusieurs questions essentielles restent posées (Figure 1) : -Quelle est la nature des sources productrices de virus dans le tractus ? Il est établi que les souches virales spermatiques ne proviennent pas uniquement du compartiment sanguin. Un ou plusieurs organes de l'appareil reproducteur sont-ils responsables de la charge virale spermatique ? -Quel est l'impact des protéines/peptides du sperme infecté sur la transmission sexuelle ? -Le tractus génital constitue-t-il un réservoir viral résistant aux traitements antirétroviraux (ou ART pour antiretroviral therapy) ? De nombreuses études ont montré que les thérapies anti-VIH ne permettent pas toujours d'éliminer la contamination du sperme par le VIH, même lorsque la virémie est indétectable. -Quelle est la cause des altérations du sperme observées chez des hommes porteurs du VIH et asymptomatiques ?> Alors que le sperme représente le principal vecteur de dissémination du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans le monde, l'origine du virus dans ce fluide demeure très mal connue. Chez certains hommes sous traitement antirétroviral efficace depuis plusieurs mois voire plusieurs années, le VIH persiste dans le sperme. Il est donc essentiel de déterminer la nature des sources de virus à ce niveau pour améliorer l'efficacité des thérapies actuelles. Nos travaux ont permis de mettre en évidence la réplication du VIH dans les organes participant à l'élaboration du sperme, confortant les analyses phylogénétiques qui indiquent que les particules virales et les cellules infectées présentes dans le sperme sont en partie produites localement. Cette production de virus au sein du tractus génital masculin pose de nombreuses questions : l'infection du testicule et/ou des glandes annexes est-ell...

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Semen-Derived Amyloid Fibrils Drastically Enhance HIV Infection

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Structure-Based Design of Functional Amyloid Materials

Structure-Based Design of Functional Amyloid Materials

Natural Compounds May Open New Routes to Treatment of Amyloid Diseases

Le tractus génital masculin

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