Seleção natural em genes HLA: uma investigação da localização molecular e temporal dos eventos de seleção

Abstract

AgradecimentosAgradeço a meus pais, Bia e Flávio, pelo incentivo incondicional, pela paciência e pelo carinho.Aos meus pais "emprestados", Beth e Joe, que são pessoas essenciais em minha vida.À minha irmã e grande amiga Maria, pelo entusiasmo e feedback positivo, sempre.À minha avó Tê, por ser uma segunda mãe para mim.Aos meus amigos: Poliana Cardoso, Denise Nogueira, André Nogueira, Marcela Combat, Luciana Matta, Ramon Vitral, Patrícia Lima, Daniel Marques, Marco Antônio Marinho, Jean Michel Rocha, Mariela Vilas-Boas, Ulisses Belleigolli, Nathalie Giachini, Fabio Nascimento, entre tantos outros.Aos meus colegas de graduação e do laboratório de Genética Animal (Unicamp), onde aprendi muito.Aos professores Eduardo Tarazona e Carlos Köehler, por terem me ajudado a encontrar meu caminho para o mestrado.À família Nogueira ("the Nogueira's"), que me acolheu quando me mudei para São Paulo.Ao meu orientador e grande incentivador, Diogo Meyer, a quem muito admiro.Aos meus colegas da USP pelos cafés, pelas discussões, pelas colaborações e pela amizade: Maria Helena Maia, Rodrigo Francisco, Rodrigo Ramalho, Fábio Mendes, Kelly Nunes, Márcia Pincerati e Gustavo França.Aos professores Tatiana Torres, Paulo Otto e Gabriel Marroig, pela participação em minha banca de qualificação e, portanto, pela colaboração indireta para o aprimoramento desta dissertação. candidatos a estarem sob seleção positiva, e scans genômicos em busca dessa assinatura se revelaram uma ferramenta poderosa. Trata-se de um método robusto, uma vez que assume-se que tais sítios estão intercalados nas regiões do genoma sob estudo (e portanto partilham a mesma história demográfica), e que têm como foco a variação em genes específicos, eliminando ambiguidades acerca do alvo da seleção. Por outro lado, o critério de ω > 1 para que genes estejam sob seleção positiva é muito conservador. Isso ocorre porque geralmente apenas alguns códons estão sob seleção positiva, enquanto a maior parte das mutações não-sinônimas são deletérias e, portanto, estão sob seleção purificadora. Por isso, convencionou-se analisar subconjuntos de códons em busca de seleção, seja através de uma base de dados mais restrita ou através de modelos que estimam diferentes valores de ω para subconjuntos de códons, tornando possível inferir quais deles estão sob seleção positiva.Os genes das moléculas MHC têm vários padrões de variação que indicam que algum tipo de seleção balanceadora atuou sobre eles (alta diversidade, grande diferenciação entre alelos e a existência de polimorfismos trans-específicos). Os genes HLA constituem um subconjunto de genes do MHC humano e estão localizados no braço curto do cromossomo 6. Os genes clássicos de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C ) são expressos na maior parte das células somáticas e desempenham papel central no processo de resposta imune adaptativa, capturando e apresentando peptídeos na superfície celular. A região da molécula de MHC à qual antígenos são ligados para serem apresentados a linfócitos T, dessa forma iniciando a resposta imune adaptativa, é...