Role in fast inactivation of conserved amino acids in the IV/S4-S5 loop of the human muscle Na+ channel

Movement of Voltage Sensor S4 in Domain 4 Is Tightly Coupled to Sodium Channel Fast Inactivation and Gating Charge Immobilization

“…According to the present understanding (Fig. 8 A), the S4–S5 linker in domain 4 represents part of the putative receptor that binds the docking region of the intracellular loop connecting domains 3 and 4 (Tang et al 1996; Mitrovic et al 1996; Filatov et al 1998; McPhee et al 1998). This loop contains a highly conserved triplet of three consecutive amino acids (IFM: isoleucine-phenylalanine-methionine) and is regarded as the physical inactivation gate (Vassilev et al 1988; Stühmer et al 1989; West et al 1992; Eaholtz et al 1994).…”

Anestésicos locais: interação com membranas biológicas e com o canal de sódio voltagem-dependente

“…Essas regiões incluiriam os resíduos hidrofóbicos da alça entre os domínios III e IV da partícula de inativação, 24 resíduos próximos à prolina da alça S5-S6 dos domínios I e IV, envolvidos com o controle da seletividade específica dos canais, 106 bem como a alça intracelular, que seria parte do receptor para a partícula de inativação. 90,[97][98][99][100] A teoria do receptor modulado (modulated-receptor hypothesis) pressupõe a existência de sítios de ligação para AL que convertem estados de baixa e alta afinidade, durante as transições entre os estados aberto e inativado.…”

“…Segundo esses autores, a presença do anestésico nesta região prolonga o estado inativado do canal de sódio, tornando impossível a transmissão do impulso nervoso. 66 Concomitantemente, estudos de mutações sítio-específicas [95][96][97][98][99][100] revelaram que a alça que liga as α-hélices S4 e S5 do domínio IV seria também importante para o processo de inativação do canal. 97 Estudos de mutação sítio-específica mostraram que a substituição de resíduos hidrofóbicos anteriores a P 1473 da alça S4-S5 do domínio IV levaram a canais não funcionais, indicando que esta alça intracelular tem um papel importante na inativação de canais de sódio de músculo esquelético de rato 99,100 e de músculo cardíaco humano.…”

“…66 Concomitantemente, estudos de mutações sítio-específicas [95][96][97][98][99][100] revelaram que a alça que liga as α-hélices S4 e S5 do domínio IV seria também importante para o processo de inativação do canal. 97 Estudos de mutação sítio-específica mostraram que a substituição de resíduos hidrofóbicos anteriores a P 1473 da alça S4-S5 do domínio IV levaram a canais não funcionais, indicando que esta alça intracelular tem um papel importante na inativação de canais de sódio de músculo esquelético de rato 99,100 e de músculo cardíaco humano. 98 Yang e colaboradores 101,102 demonstraram a existência de interações espaciais entre resíduos não polares desta alça citoplasmática e resíduos do canal, em resposta à despolarização, resultados que levaram Filatov e colaboradores 100 a sugerir que estas interações facilitariam a formação de um sítio de existência transitória, para ligação da partícula de inativação, estabilizando o canal no estado inativado.…”

Cooperative effect of S4–S5 loops in domains D3 and D4 on fast inactivation of the Na+ channel

“…Our paper is focused on cooperative effects of S4–S5 loops in domains D3 and D4 with regard to fast inactivation of the Na + channel. We chose three sites in D3/S4–S5 (N1151, A1152, I1160) and two in D4/S4–S5 (F1473, L1482) which either harbour mutations causing ion channel disorders (Ptacek et al 1994; Wang et al 1995; Mitrovic et al 1996; Richmond et al 1997; Fleischhauer et al 1998) or have otherwise been shown to be important for fast inactivation of the channel (Smith & Goldin, 1997; Lerche et al 1997; Filatov et al 1998; McPhee et al 1998; Alekov et al 2001). According to an alignment using positively charged residues in S4 segments and five conserved residues in S4–S5 loops, N1151/F1473 as well as I1160/L1482 should be corresponding residues in D3/S4–S5 and D4/S4–S5, respectively (Fig.…”