Retinoic acid induces proteasome-dependent degradation of retinoic acid receptor α (RAR α ) and oncogenic RAR α fusion proteins

Abstract

Analyzing the pathways by which retinoic acid (RA) induces promyelocytic leukemia͞retinoic acid receptor ␣ (PML͞RAR␣) catabolism in acute promyelocytic leukemia (APL), we found that, in addition to caspase-mediated PML͞RAR␣ cleavage, RA triggers degradation of both PML͞RAR␣ and RAR␣. Similarly, in non-APL cells, RA directly targeted RAR␣ and RAR␣ fusions to the proteasome degradation pathway. Activation of either RAR␣ or RXR␣ by specific agonists induced degradation of both proteins. Conversely, a mutation in RAR␣ that abolishes heterodimer formation and DNA binding, blocked both RAR␣ and RXR␣ degradation. Mutations in the RAR␣ DNA-binding domain or AF-2 transcriptional activation region also impaired RAR␣ catabolism. Hence, our results link transcriptional activation to receptor catabolism and suggest that transcriptional up-regulation of nuclear receptors by their ligands may be a feedback mechanism allowing sustained target-gene activation.

p38 Mitogen‐activated protein kinase‐dependent regulation of SRC‐3 and involvement in retinoic acid receptor α signaling in embryonic cortical neurons

“…It has been demonstrated that the effect of RA, in terms of inducing or inhibiting degradation of RARa, is cell type specific (30)(31)(32). We observed that ATRA caused a decrease in RARa levels in the cultured neurons, and this decrease was not altered by p38 MAPK inhibition.…”

RXR, un cofacteur essentiel à la transformation dans les leucémies aiguës promyélocytaires

“…Cette sumoylation, ainsi que d'autres modifications post-traductionnelles (notamment des phosphorylations ou acétylations), pourraient influencer le rôle de RXRa dans la répression et/ou l'activation basale des gènes cibles de PML-RARa [17]. Enfin, le traitement par l'AR des LAP entraîne in vivo la perte de l'ancrage de PML-RARa et RXRa sur les gènes cibles ainsi que leur dégradation [21,25], en parallèle de l'activation de ces gènes. [26].…”

“…À ce titre, les cellules transformées ex vivo par un mutant de PML-RARa incapable de fixer RXRa présentent des caractéristiques monocytaires après traitement à l'AR. Ceci pourrait refléter la plus grande disponibilité de RXRa du fait de l'absence de dégradation de la protéine non complexée à PML-RARa [25]. Par ailleurs, la présence de RXRa dans le complexe PML-RARa permet de traiter des LAP résistantes aux traitements à l'AR via l'activation de la voie de l'AMPc et des réxinoïdes, ce mécanisme reflétant la…”

De nouvelles perspectives thérapeutiques pour l’arsenic

“…L'As 2 O 3 induit la phosphorylation de SMRT/NcoR par la voie MAPK, aboutissant à la dissociation de SMRT/NcoR de PML/RARα et à la différenciation cellulaire [2]. De plus, l'As 2 O 3 et l'AR induisent la dégradation par le protéasome de PML/RARα en ciblant respectivement PML et RARα, ce qui permet à nouveau la formation des corps nucléaires PML [12,13]. Ainsi, PML et RARα retrouvent leur fonction entraînant la reprise des fonctions normales de la cellule (Figure 2).…”