Regulação simpática de genes e enzimas chaves da neoglicogênese em fígado de roedores expostos ao frio

Abstract

These results show the physiological role of the hepatic sympathetic innervation in the transcriptional program associated with gluconeogenesis, during acute thermal stress.

Participação de CREB/CRTC-2 na ativação do programa gênico da neoglicogênese hepática induzida pela inervação noradrenérgica, durante o estresse térmico, em camundongos

“…Trabalhos recentes do nosso grupo de pesquisa demonstraram, pela primeira vez, que essa inervação apresenta grande importância fisiológica na regulação da neoglicogênese hepática. Utilizando o modelo de ativação do SNS pelo estresse térmico (4ºC) e a simpatectomia por 6-OHDA em camundongos, Delfino (2018) demostrou que as primeiras horas de exposição ao frio leva ao aumento da glicemia que é acompanhado pela ativação do programa gênico da neoglicogênese hepática e que a simpatectomia abole estes efeitos e leva à morte dos animais por hipoglicemia e hipotermia, após 6 horas de exposição. A simpatectomia por 6-OHDA é um método seletivo de inibição da inervação noradrenérgica por conta da semelhança da estrutura química dessa neurotoxina com a noradrenalina (JONSSON, 1980).…”

“…Apesar da 6-OHDA não acometer nervos parassimpáticos e o componente medular do SNS, não é um modelo especifico de simpatectomia hepática, sendo que todos os tecidos periféricos inervados por fibras noradrenérgicas são afetados. Para garantir a especificidade da resposta, Delfino (2018) utilizou o modelo de desnervação cirúrgica hepática com fenol e demonstrou que ratos desnervados e expostos ao frio por 2 horas apresentaram um padrão de bloqueio do aumento da expressão de genes chaves da neoglicogênese hepática semelhante ao dos camundongos simpatectomizados. Portanto, os efeitos decorrentes da simpatectomia em nosso estudo provavelmente são decorrentes da depleção da noradrenalina hepática e não de efeitos indiretos decorrentes da simpatectomia de outros tecidos.…”

“…Como os animais estão sem se alimentar e suas reservas na forma de glicogênio e gordura estão sendo rapidamente mobilizadas frente à grande necessidade energética, principalmente dos músculos esqueléticos que captam glicose com grande avidez para a realização de trabalho, os animais não conseguem sobreviver por longos períodos. Como também se tornam extremamente dependentes das ações termorregulatóricas e metabólicas mediadas pelo SNS, os animais simpatectomizados não conseguem sobreviver nestas condições por mais de 8 horas (DELFINO, 2018). Devido a estas razões e ao fato da regulação neural ser uma resposta rápida, os camundongos foram expostos ao frio, por no máximo 6 horas.…”

“…Uma outra vantagem na utilização de um tempo curto de estresse térmico para se investigar o papel fisiológico do simpático é a garantia de que a exposição aguda não gere adaptações fisiológicas que são comuns durante a exposição crônica ao frio (BARNETT, 1965). Delfino (2018) demonstrou que os estoques hepáticos de glicogênio já estão esgotados, após 3 horas de exposição ao frio, descartando assim a possibilidade de que o aumento da glicemia observado em nosso trabalho, a partir de 3 horas, seja decorrente da ativação da glicogenólise. Tento em vista que o SNS sabidamente modula a secreção dos hormônios pancreáticos (JARHULT et al, 1979;RODRIGUEZ-DIAZ et al, 2011) e, segundo alguns autores pode amplificar a resposta secretória dos glicocorticoides ao ACTH (ULRICH-LAI; ARNHOLD; ENGELAND, 2006;VESCOVI et al, 1992), foram mensuradas as concentrações de insulina, glucagon e corticosterona, em nosso modelo experimental, além do estado de fosforilação de STAT5 como uma medida indireta da ação de GH.…”

“…Nosso grupo de pesquisa demonstrou, recentemente, que a ativação da inervação noradrenérgica pelo estresse térmico (4ºC) em camundongos levou ao aumentou da glicemia e da expressão dos genes e atividade de enzimas chaves da neoglicogênese, sendo esses efeitos abolidos pela simpatectomica química por 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Resultados semelhantes foram encontrados em ratos desnervados com fenol submetidos ao mesmo modelo de estresse térmico (DELFINO, 2018…”