Recognition and Stabilization of Quadruplex DNA by a Potent New Telomerase Inhibitor: NMR Studies of the 2:1 Complex of a Pentacyclic Methylacridinium Cation with d(TTAGGGT)4

Abstract

Gestützt auf 24 Wirkstoff‐DNA‐NOEs: Ein Komplex aus einem neuen fluorierten polycyclischen Methylacridinium‐Salz (RHPS4) mit hoher Telomerase‐Aktivität und d(TTAGGGT)4 wurde mithilfe von Moleküldynamiksimulationen unter Berücksichtigung intercalierter Wirkstoffmoleküle zwischen den ApG‐ und GpT‐Stellen (siehe Abbildung) untersucht. In einer Niedrigenergiestruktur des 2:1‐Komplexes trägt das Acridin‐13‐N‐Atom, das hier als Pseudokaliumion fungiert und oberhalb des G‐Tetrade‐Zentrums angeordnet ist, eine positive Teilladung.

Health‐promoting phytochemicals of Italian common wheat varieties grown under low‐input agricultural management

“…Proton NMR spectroscopy has been widely used to study the interactions between small‐molecule ligands and G‐quadruplexes 21. 22 The evident differences in the imino region ( δ =10–12 ppm) in the 1 H NMR spectra of free and bound G‐quadruplexes23 can be utilized as a spectroscopic means of indicating the existence/nonexistence of G‐quadruplex ligand(s) in the test extracts. Upon the addition of PE to a solution containing d(TTGGGTT) 4 at room temperature, a clear upfield shift of the guanine imino proton resonance signals was observed (Figure 1).…”

Novel direct detection method for quantitative determination of intracellular nucleoside triphosphates using weak anion exchange liquid chromatography/tandem mass spectrometry

“…Zum einen wird eine Intercalation zwischen den G‐Quartetts angenommen,186 zum anderen wird vorgeschlagen, dass die Verbindungen auf terminale G‐Quartetts stapeln 155. Die wenigen, durch NMR‐Spektroskopie,187, 188 Faserbeugungsstudien189 und Kristallstrukturanalyse190, 191 erhaltenen Strukturen von Quadruplex‐Ligand‐Komplexen lassen darauf schließen, dass Telomerase‐Inhibitoren an den Enden gestapelt werden und nicht intercalieren (Abbildung 20). Aus der kristallographischen Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen dem G‐Quadruplex und Daunomycin ( 8 ) schlossen Clark et al, dass die Intercalation des Wirkstoffs zwischen G‐Quartett‐Schichten energetisch aufwändiger sein dürfte als die Stapelung an den Enden, da bei einer Intercalation der Tetradenstapel abgebaut und die Helix entwunden werden müssten 191.…”

“… Wechselwirkung aromatischer Inhibitoren mit G‐Quadruplex‐DNA. NMR‐Daten zufolge wird der Wirkstoff auf die Enden des G‐Quadruplex gestapelt (fett) und nicht zwischen G‐Quartett‐Schichten eingeschoben (punktiert) 188…”

Drug Recognition and Stabilisation of the Parallel-stranded DNA Quadruplex d(TTAGGGT)4 Containing the Human Telomeric Repeat

“…30 This activity does not appear to be associated with Taq polymerase and topoisomerase II inhibition, strongly suggesting that RHPS4 is an inhibitor of telomerase function. To investigate the drug -quadruplex interaction, as part of a rational ligand design approach, we have studied by NMR the RHPS4 complex with the intermolecular parallel-stranded quadruplex d(TTAGGGT) 4 , formed from the human telomeric repeat, 32 and describe here a detailed investigation of the structure and dynamics of the binding interaction in solution.…”