Rapid Development and Scale-Up of a 1H-4-Substituted Imidazole Intermediate Enabled by Chemistry in Continuous Plug Flow Reactors

Abstract

The development of reactions in a continuous fashion in plug flow tube reactors (PFR) offers unique advantages to the drug development and scale-up process and can also enable chemistry that would be difficult to perform via batch processing. Herein, we report the development of two different continuous flow approaches to a key 1H-4-substituted imidazole intermediate ( 5). In a first generation approach, rapid optimization and scale-up of a challenging cyclization reaction was demonstrated in a PFR under GMP conditions to afford 29 kg of protected product 2. This material was further processed in batch equipment to deliver di-HCl salt 4. This first generation approach highlights the rapid development of chemistry in research-scale PFRs and speed to material delivery through linear scale up to a pilot-scale PFR under GMP conditions. In a second generation effort, a more efficient synthetic route was developed, and PFRs with automated sampling, dilution, and analytical analysis allowed for rapid and data-rich reaction optimization of both a key cyclization reaction and thermal removal of a Boc protecting group. This work culminated in 1 kg demonstration runs in a 0.22 L PFR for both continuous steps and shows the potential of commercialization from a lab hood footprint (1−2 MT/year).

Kontinuierliche Durchflussverfahren: ein Werkzeug für die sichere Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen

“…[27] Eine kontinuierliche Hochtemperatur-Durchflusssynthese der 4-substituierten Imidazole 10 a und 10 b stellten Chemiker von Eli Lilly vor (Schema 2c). [28] Die Cyclisierung eines Modellketoamids mit Ammoniumacetat in kleinem Maßstab verlief in einem verschlossenen Rohr zufriedenstellend. Nach dem Scale-up in herkçmmlichen Glasapparaturen verringerte sich die Reaktionsgeschwindigkeit jedoch deutlich, und wegen der Freisetzung von Ammoniak aus dem Reaktionsgemisch bei erhçhten Te mperaturen waren mehrere Ammoniumacetatzugaben erforderlich.…”

“…Nach dem Scale-up in herkçmmlichen Glasapparaturen verringerte sich die Reaktionsgeschwindigkeit jedoch deutlich, und wegen der Freisetzung von Ammoniak aus dem Reaktionsgemisch bei erhçhten Te mperaturen waren mehrere Ammoniumacetatzugaben erforderlich. [28] Außerdem wurden während der Cyclisierung des Ketoamids 9a große Mengen an Oligomeren gebildet, wenn die Reaktion bei niedrigen Temperaturen (< 70 8 8C) durchgeführt wurde.D ementsprechend nahm die Produktreinheit bei grçßeren Maßstäben in diskontinuierlichen Reaktoren ab,d as ich die Aufheizzeiten verlängerten. Im Gegensatz zu den diskontinuierlichen Versuchen ließ sich die Reaktion in Edelstahl-Pfropfenstrçmungsreaktoren (PFR, plug flow reactors) mit Innenvolumina von 4.5 mL bis 7.1 Lb ei 140 8 8Cs ehr gut reproduzieren.…”

“…Das entsprechende Imidazol 10 b wurde in einer isolierten Ausbeute von 80 %e rhalten. [28] Anschließend wurde die Boc-Schutzgruppe des Imidazols in einem 221 mL PFR in MeOH/THF unter überkritischen Bedingungen bei 270 8 8Cu nd 70 bar thermisch abgespalten. Bei einer gemessenen Verweilzeit von 9.4 min wurde das entschützte Rohimidazol 10 b in nahezu quantitativen Ausbeuten erhalten.…”

“…Bei einer gemessenen Verweilzeit von 9.4 min wurde das entschützte Rohimidazol 10 b in nahezu quantitativen Ausbeuten erhalten. [28] Chemiker des MIT zeigten die Bedeutung eines verkleinerten Dampfraums auf,i ndem sie die Hochtemperatur-Aminolyse von Epoxiden in diskontinuierlichen Mikrowellen-und kontinuierlichen Durchflussmikroreaktorsystemen verglichen. [29,30] Bei niedrigsiedenden Aminen funktionierte die Umsetzung besser in dem unter Druck stehenden Mikroreaktor,a ufgrund der Eliminierung des verfügbaren Dampfraums im Mikroreaktor und der damit einhergehenden Verringerung der Aminmenge in der Dampfphase.D a das Amin flüchtiger als das Lçsungsmittel war, verringerte sich durch das Verdampfen des Amins dessen Konzentration in Lçsung,w odurch die Effizienz der Reaktion herabgesetzt wurde.D anach wurde die Durchflussaminolyse zur Herstellung von Metoprolol, einem selektiven 1-Adrenorezeptorenblocker,a ngewendet (Schema 3a).…”

Continuous‐Flow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients

“…[27] Ah igh-temperature continuous-flow synthesis of 4-substituted imidazoles 10 a and 10 b was described by chemists from Eli Lilly (Scheme 2c). [28] Cyclization of am odel ketoamide with ammonium acetate on as mall scale proceeded satisfactorily in as ealed tube.H owever,u pon scale-up in traditional glassware,t he reaction rate decreased markedly and multiple charges of ammonium acetate were required due to loss of ammonia from the reaction mixture at elevated temperatures. [28] Furthermore,l arge amounts of oligomers were formed during the cyclization of ketoamide 9a when the reaction was performed at low temperatures (< 70 8 8C).…”