Quantification of facial skeletal shape variation in fibroblast growth factor receptor‐related craniosynostosis syndromes

Abstract

Background fibroblast growth factor receptor (FGFR) -related craniosynostosis syndromes are caused by many different mutations within FGFR-1, 2, 3, and certain FGFR mutations are associated with more than one clinical syndrome. These syndromes share coronal craniosynostosis and characteristic facial skeletal features, although Apert syndrome (AS) is characterized by a more dysmorphic facial skeleton relative to Crouzon (CS), Muenke (MS), or Pfeiffer syndromes. Methods Here we perform a detailed three-dimensional evaluation of facial skeletal shape in a retrospective sample of cases clinically and/or genetically diagnosed as AS, CS, MS, and Pfeiffer syndrome to quantify variation in facial dysmorphology, precisely identify specific facial features pertaining to these four syndromes, and further elucidate what knowledge of the causative FGFR mutation brings to our understanding of these syndromes. Results Our results confirm a strong correspondence between genotype and facial phenotype for AS and MS with severity of facial dysmorphology diminishing from Apert FGFR2S252W to Apert FGFR2P253R to MS. We show that AS facial shape variation is increased relative to CS, although CS has been shown to be caused by numerous distinct mutations within FGFRs and reduced dosage in ERF. Conclusion Our quantitative analysis of facial phenotypes demonstrate subtle variation within and among craniosynostosis syndromes that might, with further research, provide information about the impact of the mutation on facial skeletal and nonskeletal development. We suggest that precise studies of the phenotypic consequences of genetic mutations at many levels of analysis should accompany next-generation genetic research and that these approaches should proceed cooperatively.

Facing up to the challenges of advancing Craniofacial Research

“…Quantitative measures of even subtle phenotypes in animal models provide information that was not previously available. Preliminary results suggest that some conditions can be described by a spectrum of severity (e.g., Heuzé [2014b]), while others fit the classical idea of a threshold trait. Again, the developmental, genetic and environmental contributions to these diverse phenotypes are unknown.…”

Avaliação por imagem tridimensional das características morfológicas e do crescimento do terço médio da face de pacientes com craniossinostose sindrômica submetidos ao avanço frontofacial em monobloco associado à distração osteogênica

“…Da mesma forma que o fechamento prematuro das suturas cranianas é o denominador comum entre as CS, essas síndromes são de herança autossômica dominante e são consideradas craniossinostoses relacionadas ao FGFR ("fibroblast growth factor receptor") 38,39 .…”

“…O sistema de sinalização celular FGF ("fibroblast growth fator") / FGFR ("fibroblast growth fator receptor") está implicado no controle de processos básicos como proliferação, diferenciação, migração, polaridade, adesão e apoptose em células destinadas a tornarem-se diferentes tecidos, incluindo ossos e cartilagens da face 38,40 .…”

“…Mutações em FGFR1, 2 e 3 podem acarretar um conjunto variado de alterações no desenvolvimento craniofacial e consequentemente na expressão fenotípica das síndromes relacionadas ao FGFR, como é o caso das SA, SC e SP 38 . As causas genéticas das CS incluem pelo menos 47 mutações distintas para o FGFR2, a variação da forma facial no entanto, é relativamente pequena para os pacientes com SA pois ela é causada por apenas 2 mutações em 99% das vezes 41 .…”

“…Ou seja, as mutações observadas na SA principalmente, agem primariamente em outras regiões do esqueleto craniofacial como palato e suturas faciais além da calvária. Como resultado disso, as alterações faciais observadas nos pacientes sindrômicos podem não ser produto exclusivo de uma cascata de eventos que acontecem no crânio, e sim de uma ação primária também na base do crânio e face 38,42,[45][46][47] .…”