Profiling influences of senescent and aged fibroblasts on prostate carcinogenesis

Dean, James P.; Nelson, Peter S.

doi:10.1038/sj.bjc.6604087

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“…We now report that PCa-AFs and MFs secrete a low level of IL-6 and a large amount of MMPs, which are responsible for inducing a clear EMT in PC3 cells. In keeping with our findings, production of MMP-2 and MMP-9, as well as IL-6 levels, have been associated with fibroblast senescence, a phenotype of stromal fibroblasts involved in prostate carcinogenesis and tumor progression (32,33).…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 69%

Reciprocal Activation of Prostate Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Stimulates Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Stemness

et al. 2010

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Although cancer-associated fibroblasts (CAF) are key determinants in the malignant progression of cancer, their functional contribution to this process is still unclear. Analysis of the mutual interplay between prostate carcinoma cells and CAFs revealed a mandatory role of carcinoma-derived interleukin-6 in fibroblast activation. In turn, activated fibroblasts through secretion of metalloproteinases elicit in cancer cells a clear epithelialmesenchymal transition (EMT), as well as enhancement of tumor growth and development of spontaneous metastases. CAF-induced EMT leads prostate carcinoma cells to enhance expression of stem cell markers, as well as the ability to form prostaspheres and to self-renew. Hence, the paracrine interplay between CAFs and cancer cells leads to an EMT-driven gain of cancer stem cell properties associated with aggressiveness and metastatic spread. Cancer Res; 70(17); 6945-56. ©2010 AACR.

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Section: Discussionsupporting

confidence: 69%

Reciprocal Activation of Prostate Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Stimulates Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Stemness

et al. 2010

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“…Interestingly, it has been shown that many genes overexpressed in senescent fibroblasts are also upregulated in CAFs (47). Moreover, LOXL2 belongs to a gene expression signature in fibroblasts that is upregulated in response to serum and has the ability to predict cancer progression (48) and outcome in patients with breast cancer (49).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Tumor-Secreted LOXL2 Activates Fibroblasts through FAK Signaling

Barker

Bird

Lang

et al. 2013

Molecular Cancer Research

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Cancer-associated fibroblasts enhance cancer progression when activated by tumor cells through mechanisms not yet fully understood. Blocking mammary tumor cell-derived lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) significantly inhibited mammary tumor cell invasion and metastasis in transgenic and orthotopic mouse models. Here, we discovered that tumor-derived LOXL2 directly activated stromal fibroblasts in the tumor microenvironment. Genetic manipulation or antibody inhibition of LOXL2 in orthotopically grown mammary tumors reduced the expression of a-smooth muscle actin (a-SMA). Using a marker for reticular fibroblasts, it was determined that expression of a-SMA was localized to fibroblasts recruited from the host tissue. This marker also revealed that the matrix present in tumors with reduced levels of LOXL2 was more scattered compared with control tumors which exhibited matrices with dense, parallel alignments. Importantly, in vitro assays revealed that tumor-derived LOXL2 and a recombinant LOXL2 protein induced fibroblast branching on collagen matrices, as well as increased fibroblast-mediated collagen contraction and invasion of fibroblasts through extracellular matrix. Moreover, LOXL2 induced the expression of a-SMA in fibroblasts grown on collagen matrices. Mechanistically, it was determined that LOXL2 activated fibroblasts through integrinmediated focal adhesion kinase activation. These results indicate that inhibition of LOXL2 in tumors not only reduces tumor cell invasion but also attenuates the activation of host cells in the tumor microenvironment.Implications: These findings reveal new insight into the mechanisms of fibroblast activation, a novel function of LOXL2, and further highlight the importance of generating LOXL2-targeted therapies for the prevention of tumor progression and metastasis.

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“…dans l'organisme [38] (Figure 3). De fait, plusieurs études ont montré que les cellules sénescentes s'accumulent effectivement dans les compartiments stromaux des individus âgés où elles altèrent profondément les caractéristiques de croissance des cellules épithéliales prénéopla-siques [39]. La question est maintenant de savoir comment séparer les « bons » et les « mauvais » aspects de la sénescence dans une tumeur donnée.…”

Section: Une Nouvelle « Pléiotropie Antagoniste »unclassified

Une re-vue de la sénescence cellulaire

2009

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Le phénotype sénescentEn fonction du type cellulaire et du contexte, les cellules mitotiques normales de mammifères entrent en sénescence ou en apoptose (mort cellulaire programmée) quand elles sont exposées à certains stress cellulaires. L'apoptose tue puis élimine les cellules, tandis que la sénescence entraîne un arrêt de la prolifération classiquement considéré comme irréversible. Les stress cellulaires qui induisent la sénescence comprennent l'hyperactivation oncogénique (par exemple celle qu'induit l'expression de H-ou K-RAS), les lésions de l'ADN, les perturbations chromatiniennes, le stress oxydant et le dysfonctionnement télomérique [1]. Les télo-mères consistent en des séquences d'ADN répétitives situées aux extrémités chromosomiques, protégées par la « shelterin », un complexe protéique qui inhibe la dégradation ou les fusions chromosomiques induites par les systèmes de réparation de l'ADN. Au cours de chaque cycle réplicatif, les télomères raccourcissent jusqu'à une limite au-delà de laquelle ils ne sont plus fonctionnels (limite de Hayflick), ce qui déclenche alors le signal de sénescence [2]. Ce processus, également appelé sénescence réplicative (RS), contraste avec l'induction de la sénescence par d'autres stress, qui ne nécessitent pas de divisions cellulaires ; on désigne ce processus sous le terme de sénéscence prématurée induite par le stress (SIPS). Le fait que les différents types de stress soient potentiellement tumorigènes a fait naître l'idée que la sénescence est un mécanisme majeur d'inhibition de la prolifération dans des cellules normales exposées à un risque de transformation [3,4]. Cette réponse cellulaire de type « sénescence » ne se limite pas aux cellules normales mais s'applique également à certaines cellules tumorales exposées aux anticancéreux, soulignant ainsi que le programme de sénescence dans les cellules cancéreuses existe à l'état dormant mais est réactivable par des signaux appropriés [5,6]. Quel que soit le stimulus qui la déclenche, la sénescence signifie -et c'est ce qui la différencie de la quiescence -> On considère à l'heure actuelle que la sénescence cellulaire, tout comme l'apoptose, représente un véritable mécanisme de suppression des tumeurs chez les mammifères. La sénescence cellulaire a été identifiée à l'origine comme phénomène consécutif au raccourcissement télomérique et limitant la durée de vie des cellules humaines en culture primaire. Depuis, de nouvelles données ont établi qu'à côté de cette sénescence réplicative (RS) existait également la sénescence prématu-rée induite par le stress (SIPS) dont le phénotype est impossible à distinguer de celui de la RS. La SIPS peut être induite aussi bien dans des cellules normales que dans des cellules tumorales en l'absence de nombreux cycles de division cellulaire, et ce en réponse à divers stress et/ou signaux inappropriés. En dépit de l'activité oncosuppressive potentielle du processus de sénescence, des résul-tats récents indiquent que les cellules sénescentes pourraient, dans certaines circonstances, favoris...

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Profiling influences of senescent and aged fibroblasts on prostate carcinogenesis

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Reciprocal Activation of Prostate Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Stimulates Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Stemness

Reciprocal Activation of Prostate Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Stimulates Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Stemness

Tumor-Secreted LOXL2 Activates Fibroblasts through FAK Signaling

Une re-vue de la sénescence cellulaire

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