Pharmacogenomic and Structural Analysis of Constitutive G Protein–Coupled Receptor Activity

Smit, Martine J.; Vischer, Henry F.; Bakker, Remko A.; Jongejan, Aldo; Timmerman, Henk; Pardo, Leonardo; Leurs, Rob

doi:10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105126

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“…We and others have demonstrated the involvement of interactions between conserved motifs LALAD (residues 70-74), Phe77 in TMD2 and NPLFY (residues 298-302), Tyr292, Phe293, Asn294, and Asn295 in TMD7 in determining AT 1 receptor functional selectivity and activation (Hunyady et al 1995a, Smit et al 2007). The ability of TMD2 to interact dynamically with TMD7 in agonist binding to receptor activation is influenced by Phe77 in TMD2 (Miura et al 2003).…”

Section: Tmd2 and Tmd7 Interactionmentioning

confidence: 90%

Structural determinants for binding, activation, and functional selectivity of the angiotensin AT1 receptor

Balakumar¹,

Jagadeesh²

2014

Journal of Molecular Endocrinology

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The renin-angiotensin system (RAS) plays an important role in the pathophysiology of cardiovascular disorders. Pharmacologic interventions targeting the RAS cascade have led to the discovery of renin inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and AT 1 receptor blockers (ARBs) to treat hypertension and some cardiovascular and renal disorders. Mutagenesis and modeling studies have revealed that differential functional outcomes are the results of multiple active states conformed by the AT 1 receptor upon interaction with angiotensin II (Ang II). The binding of agonist is dependent on both extracellular and intramembrane regions of the receptor molecule, and as a consequence occupies more extensive area of the receptor than a non-peptide antagonist. Both agonist and antagonist bind to the same intramembrane regions to interfere with each other's binding to exhibit competitive, surmountable interaction. The nature of interactions with the amino acids in the receptor is different for each of the ARBs given the small differences in the molecular structure between drugs. AT 1 receptors attain different conformation states after binding various Ang II analogues, resulting in variable responses through activation of multiple signaling pathways. These include both classical and non-classical pathways mediated through growth factor receptor transactivations, and provide cross-communication between downstream signaling molecules. The structural requirements for AT 1 receptors to activate extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 through G proteins, or G proteinindependently through b-arrestin, are different. We review the structural and functional characteristics of Ang II and its analogs and antagonists, and their interaction with amino acid residues in the AT 1 receptor.

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Section: Tmd2 and Tmd7 Interactionmentioning

confidence: 90%

Structural determinants for binding, activation, and functional selectivity of the angiotensin AT1 receptor

Balakumar¹,

Jagadeesh²

2014

Journal of Molecular Endocrinology

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“…Based on a large amount of experimental data, a 'global toggle switching' mechanism is suggested to occur during ligand-induced activation (Schwartz et al 2006, Smit et al 2007. Correspondingly, activation is characterized by a spatial rearrangement of the TMHs relative to one another (Scheerer et al 2008, Schertler 2008.…”

Section: How Do Gpcrs Function?mentioning

confidence: 99%

Oligomerization of GPCRs involved in endocrine regulation

Kleinau¹,

Müller²,

Biebermann³

2016

J Mol Endocrinol

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“…En règle générale, selon la résultante de l'effet sur la signalisation du ligand endogène, les composés allostériques sont classés en modulateurs allostériques positifs ou négatifs [8][9][10]. Ces effets sont parfois associés à un effet propre du type agoniste ou agoniste inverse, selon l'aptitude du composé à stabiliser la forme active ou inactive du récepteur [12]. Le mécanisme d'action des composés allostériques leur donne des propriétés modulatrices particulières sur la signalisation endogène [8][9][10].…”

Section: Propriétés Des Modulateurs Allostériquesunclassified

Ciblage thérapeutique des récepteurs couplés aux protéines G

Sebag

Pantel

2012

Med Sci (Paris)

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> Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une famille de cibles thérapeutiques incontournables associées à un large spectre de fonctions. Les molécules actuellement sur le marché du type agoniste ou antagoniste agissent via le site actif du récepteur ou site orthosté-rique. Plus récemment, des composés se liant à des sites distincts, dits sites allostériques, ont été décrits dans différentes classes de RCPG. Ces composés, nommés modulateurs allostériques, sont généralement dotés d'une meilleure sélec-tivité entre les récepteurs d'une même famille et sont capables de moduler spécifiquement la signalisation endogène du récepteur, ce qui les distingue des composés orthostériques conventionnels. L'objectif de cette revue est de souligner le potentiel thérapeutique de cette nouvelle classe de composés, en décrivant les propriétés pharmacologiques associées aux modulateurs allostériques, leur stratégie d'identification et les défis liés à leur développement. < autre famille de récepteurs, le concept de principe actif se liant à un site distinct du site orthostérique, dit site allostérique, a pourtant été largement popularisé en thérapeutique avec la classe des benzodiazépines, modulateurs allostériques du récepteur à l'acide -aminobutyrique de type A (GABA A ) [7]. Dernièrement, des principes actifs allostériques ont été découverts pour différentes classes de RCPG [8], ce qui suggère qu'une propriété intrinsèque de cette famille de récepteurs est de pouvoir être ciblée par des modulateurs allostériques spécifiques. Dans cette revue, nous nous intéresserons tout particulièrement à cette nouvelle classe de principes actifs pour les RCPG et aux perspectives thérapeutiques qui en découlent (Tableau I). Mode d'action des modulateurs allostériques des RCPGLa liaison du composé allostérique au récepteur, à distance du site orthostérique, va induire des modifications conformationnelles susceptibles de moduler la réponse fonctionnelle du ligand orthostérique endogène [9,10]. Ce mode d'action permissif par rapport à la molécule endogène se distingue du mode d'action compétitif des principes actifs orthostériques (Figure 1). L'attractivité thérapeu-tique des composés allostériques repose donc sur un effet modulateur qui s'exerce uniquement en présence de la molécule endogène : il s'agit de la modulation ciblée d'une signalisation endogène de RCPG. Ce mécanisme devrait en théorie préserver les rythmes physiologiques de signalisation du récepteur au cours du temps et selon le territoire d'activation. Ceci le distingue du principe actif orthostérique qui interfère de façon indifférenciée avec le récepteur,

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Pharmacogenomic and Structural Analysis of Constitutive G Protein–Coupled Receptor Activity

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Structural determinants for binding, activation, and functional selectivity of the angiotensin AT1 receptor

Structural determinants for binding, activation, and functional selectivity of the angiotensin AT1 receptor

Oligomerization of GPCRs involved in endocrine regulation

Ciblage thérapeutique des récepteurs couplés aux protéines G

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