Persisting fetal clonotypes influence the structure and overlap of adult human T cell receptor repertoires

Abstract

The diversity of T-cell receptors recognizing foreign pathogens is generated through a highly stochastic recombination process, making the independent production of the same sequence rare. Yet unrelated individuals do share receptors, which together constitute a "public" repertoire of abundant clonotypes. The TCR repertoire is initially formed prenatally, when the enzyme inserting random nucleotides is downregulated, producing a limited diversity subset. By statistically analyzing deep sequencing T-cell repertoire data from twins, unrelated individuals of various ages, and cord blood, we show that T-cell clones generated before birth persist and maintain high abundances in adult organisms for decades, slowly decaying with age. Our results suggest that large, low-diversity public clones are created during pre-natal life, and survive over long periods, providing the basis of the public repertoire. Author summaryThe enormous diversity of T-cell receptor (TCR) molecules allows our adaptive immune system to recognize and fight infections. TCRs are formed through the stochastic rearrangement of DNA. By analysing human repertoire sequences of identical twins using a statistical model for TCR formation, we identified T-cells that were exchanged between twin embryos during pregnancy. We exploited the slightly different recombination statistics between fetal clonotypes and mature ones to track their relative fractions in adult Tcell repertoires of different ages. We showed that the decay of fetal clonotypes with age is extremely slow, spanning several decades. Our findings suggest that an important part of our adaptive immune system is formed before birth. PLOS Computational Biology | https://doi

Insights into immune system development and function from mouse T-cell repertoires

“…Whereas this observation has been confirmed by deep sequencing of human TCR repertoires (15,16), the precise form and time-resolved dynamics of VDJ recombination have not been assessed.…”

Establishment and stability of the latent HIV-1 DNA reservoir

“…18, 2016; more than 17 years. Similarly, prenatally formed T-cell receptors shared by twins have been reported to have lifetimes > 30 years [31]. During suppressive ART the turnover of infected memory CD4 cell clones is likely to follow the same dynamics as in uninfected people.…”

Graph-based data structure for enumeration of all possible generation scenarios of immune receptor sequences

“…Анализ репертуаров позволяет понять как фундамен-тальные закономерности в формировании адаптивного иммунитета человека [3][4], так и закономерности в структуре и динамике репертуаров, связанные с определенными заболеваниями [5] [6].…”

“…Предположим, что мы рассматриваем определенный V -сегмент, ко-торый выровнялся на двенадцать нуклеотидных позиций. Он занимает четыре кодона со следующими граничными позициями на последовательности: [1,3], [4,6], [7,9], [10,12]. Предположим, что последние три нуклеотида (на десятой, одиннадцатой и двенадцатой позициях) этого сегмента это CTA, и предполо-жим, что эти три позиции соответствуют аминокислоте L (другими словами, в исходной аминокислотной последовательности рецептора, на который вырав-нивается этот V -сегмент, на четвертой позиции стоит L).…”

“…В связи с этим создание описы-ваемой в данной работе вероятностной модели V(D)J-рекомбинации открыло новые возможности как для фундаментальных исследований, так и для реше-ния практических задач. К примеру, с ее помощью стало возможным устано-вить, что ТКР, появляющиеся в младенческом возрасте, способны жить вплоть до старости, хотя считалось, что это не так [3]. Данный факт является важным вкладом в фундаментальное понимание как структуры (другими словами, на-личия или отсутствия определенных рецепторов), так и динамики (изменения численности и наличия по времени) множества ТКР в крови человека.…”