PDLIM2 suppresses human T-cell leukemia virus type I Tax-mediated tumorigenesis by targeting Tax into the nuclear matrix for proteasomal degradation

Abstract

The mechanisms by which the human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) Tax oncoprotein deregulates cellular signaling for oncogenesis have been extensively studied, but how Tax itself is regulated remains largely unknown. Here we report that Tax was negatively regulated by PDLIM2, which promoted Tax K48-linked polyubiquitination. In addition, PD-LIM2 recruited Tax from its functional sites into the nuclear matrix where the polyubiquitinated Tax was degraded by the proteasome. Consistently, PDLIM2 suppressed Tax

PDLIM2 and Its Role in Oncogenesis – Tumor Suppressor or Oncoprotein?

“…Tumor supresivní funkce tohoto proteinu byly dosud popsány v souvislosti s T buněčným lymfomem dospělých (ATL) [9][10][11][12], karcinomem kolorekta [4,13] či s nádory prsu [14,15].…”

“…Detailní mechanizmus vedoucí ke vzniku ATL není dosud zcela objasněn, je však zřejmé, že zásadní roli v tomto procesu hraje virový onkoprotein Tax [10]. Tento 40 kDa velký protein, jenž je zásadní pro virovou replikaci [11], vykazuje vlastnosti onkoproteinu, neboť je schopen deregulovat buněčné transkripční faktory regulující buněčný růst a dělení, a to především NF-κB [12]. NF-κB je pětičlenná rodina transkripčních faktorů vytvářejících homo-a heterodimery, které jsou zadržovány v cytoplazmě pomocí inhibičních proteinů κB (IκB) a tím udržovány v inaktivním stavu (regulovány) [16].…”

“…2) [10], kromě toho však PDLIM2 také přímo interaguje s Tax a transportuje jej z cytoplazmy do nesolubilních jaderných kompartmentů, kde opět dochází k degradaci Tax (obr. 2) [10], což má za ná-sledek inhibici drah NF-κB a již zmiňo-vané potlačení buněčné transformace a onkogeneze [12]. PDLIM2 je také schopen přímo inhibovat kanonickou středkovává aktivaci kanonické i nekanonické NF-κB dráhy, což hraje zásadní roli v maligní transformaci T buněk infikovaných HTLV-1 [19].…”

“…Zásadní jsou pře-devším geny aktivované nekanonickou drahou [20], což potvrzují i studie provedené u jiných typů nádorů [21]. Bylo prokázáno, že protein PDLIM2 funguje jako silný supresor onkoproteinu Tax a tento supresivní efekt PDLIM2 vede k potlačení Tax indukované buněčné transformace a onkogeneze in vitro i in vivo [12]. PDLIM2 reguluje funkce proteinu Tax gulace zánětlivé imunitní odpovědi, proliferace či migrace [17,18].…”

“…Tyto ligandy aktivují NF-κB indukovanou kinázu, jež následně spouští sled reakcí analogických s kanonickou dráhou, přičemž konečným produktem alternativní dráhy je aktivní heterodimer p52 -RELB, který aktivuje transkripci genů důležitých pro vývoj adaptivní imunitní odpovědi a regulaci apoptózy [17,18]. Onkoprotein Tax PDLIM2 funguje jako silný supresor virového onkoproteinu Tax [12]. Tento onkoprotein je schopen deregulovat buněčné transkripční faktory, především kanonickou a nekanonickou NF-κB dráhu [12], které hrají zásadní roli v regulaci celé řady dalších buněčných dějů včetně zánětlivé imunitní odpovědi, apoptózy [17] či onkogeneze [18].…”