Parallels between Global Transcriptional Programs of Polarizing Caco-2 Intestinal Epithelial Cells In Vitro and Gene Expression Programs in Normal Colon and Colon Cancer

Abstract

Posttranslational mechanisms are implicated in the development of epithelial cell polarity, but little is known about the patterns of gene expression and transcriptional regulation during this process. We characterized temporal patterns of gene expression during cell-cell adhesion-initiated polarization of cultured human Caco-2 cells, which develop structural and functional polarity resembling enterocytes in vivo. A distinctive switch in gene expression patterns occurred upon formation of cell-cell contacts. Comparison to gene expression patterns in normal human colon and colon tumors revealed that the pattern in proliferating, nonpolarized Caco-2 cells paralleled patterns seen in human colon cancer in vivo, including expression of genes involved in cell proliferation. The pattern switched in polarized Caco-2 cells to one more closely resembling that in normal colon tissue, indicating that regulation of transcription underlying Caco-2 cell polarization is similar to that during enterocyte differentiation in vivo. Surprisingly, the temporal program of gene expression in polarizing Caco-2 cells involved changes in signaling pathways (e.g., Wnt, Hh, BMP, FGF) in patterns similar to those during migration and differentiation of intestinal epithelial cells in vivo, despite the absence of morphogen gradients and interactions with stromal cells characteristic of enterocyte differentiation in situ. The full data set is available at http://microarray-pubs.stanford.edu/CACO2.

Fibroblast Growth Factor Receptor-3 (FGFR-3) Regulates Expression of Paneth Cell Lineage-specific Genes in Intestinal Epithelial Cells through both TCF4/β-Catenin-dependent and -independent Signaling Pathways

“…Polarized-Caco2 cells grown on semipermeable supports develop structural and functional polarity, and the resulting monolayer closely resembles transporting epithelia in situ (36). Such cultures showed robust induction of both HD5 and HD6 mRNA in response to FGF9 only when administered to the basolateral aspect of the cultures (Fig.…”

Dérèglements cellulaires et moléculaires à l’origine du phénotype métastatique

“…Il est maintenant établi que la voie Wnt, dont l'effecteur central est APC, est la voie dominante de la régulation morphogénique cryptique (axe vertical) [2]. Ce gradient APC dominant est associé à un gradient FGF dont l'activité décroît au fur et à mesure de la différenciation et de la polarisation cellulaire [3]. Or un gradient morphogénique identique, régulant la polarisation cellulaire rythmée par les mitoses, vient d'être mis en évidence dans la cellule colique [3].…”

“…Ce gradient APC dominant est associé à un gradient FGF dont l'activité décroît au fur et à mesure de la différenciation et de la polarisation cellulaire [3]. Or un gradient morphogénique identique, régulant la polarisation cellulaire rythmée par les mitoses, vient d'être mis en évidence dans la cellule colique [3]. Ainsi, la régulation morphogénique extrinsèque temporo-spatiale non autonome ne serait qu'une reproduction cryptique, donc multicellulaire, d'une même régulation temporale intrinsèque autonome cellulaire [3,4].…”

“…Or un gradient morphogénique identique, régulant la polarisation cellulaire rythmée par les mitoses, vient d'être mis en évidence dans la cellule colique [3]. Ainsi, la régulation morphogénique extrinsèque temporo-spatiale non autonome ne serait qu'une reproduction cryptique, donc multicellulaire, d'une même régulation temporale intrinsèque autonome cellulaire [3,4]. En 2003, Riccardo Fodde publiait « All is in APC » car cette protéine multifonctionnelle semble réguler la totalité des mécanis-mes régissant les mécanismes fondamentaux de la cellule colique (Figure 1) [5].…”

“…Le gène de la FGF-binding protein, localisé en 4p11, et de mauvais pronostic dans les cancers coliques et pancréatiques, pourrait être le gène impliqué [12]. Sa mutation très précoce surviendrait juste après celle d'APC et modifierait la disponibilité des protéines de la famille FGF dont le gradient morphogénique régule la différenciation et la polarisation cellulaires [3]. La perte du 8p dans la moitié des cancers coliques MSS est associée à un mauvais pronostic [13].…”