Oxidative DNA Damage and Nucleotide Excision Repair

Abstract

Significance: Oxidative DNA damage is repaired by multiple, overlapping DNA repair pathways. Accumulating evidence supports the hypothesis that nucleotide excision repair (NER), besides base excision repair (BER), is also involved in neutralizing oxidative DNA damage. Recent Advances: NER includes two distinct sub-pathways: transcription-coupled NER (TC-NER) and global genome repair (GG-NER). The CSA and CSB proteins initiate the onset of TC-NER. Recent findings show that not only CSB, but also CSA is involved in the repair of oxidative DNA lesions, in the nucleus as well as in mitochondria. The XPG protein is also of importance for the removal of oxidative DNA lesions, as it may enhance the initial step of BER. Substantial evidence exists that support a role for XPC in NER and BER. XPC deficiency not only results in decreased repair of oxidative lesions, but has also been linked to disturbed redox homeostasis. Critical Issues: The role of NER proteins in the regulation of the cellular response to oxidative (mitochondrial and nuclear) DNA damage may be the underlying mechanism of the pathology of accelerated aging in Cockayne syndrome patients, a driving force for internal cancer development in XP-A and XP-C patients, and a contributor to the mixed exhibited phenotypes of XP-G patients. Future Directions: Accumulating evidence indicates that DNA repair factors can be involved in multiple DNA repair pathways. However, the distinct detailed mechanism and consequences of these additional functions remain to be elucidated and can possibly shine a light on clinically related issues.

DNA Repair Mechanisms

“…GG-NER ile genom boyunca meydana gelen DNA hasarlarının tanınması ve uzaklaştırılması gerçekleştirilirken, TC-NER ile aktif olarak transkribe edilen genlerin tamiri gerçekleştirilmektedir 5 . TC-NER sisteminde CSA (Cockayne sendromu grup A) ve CSB (Cockayne sendromu grup B) proteinleri çok önemli rol oynamakla birlikte hasarın tanınması ve RNA polimeraz II'nin stabilize edilmesi işlemleri bu proteinlerce gerçekleştirilmektedir 5,22,23. CSB, DNA bağımlı ATPaz'ların SWI/SNF ailesinin bir üyesidir ve RecA-helikaz benzeri motif içerir 2 .…”

“…UVSSA, CSB'nin stabilizasyonunda işe karışmaktadır ve RNA polimeza-II ile etkileşmektedir. Birbirini izleyen NER bileşenlerinin hasarlı bölgeye toplanması CSB'ye bağlı bir şekilde gerçekleşmektedir 23 . GG-NER ile hasar tanınması XPC-hHR23B protein dimerleri (centrin2 dahil) tarafından sağlanmaktadır.…”

“…hHR23B ubiquitin ile ilişkili domainler içermektedir, ubikuitin/proteozom protein degradasyon yoluyla ilişkilidir ve XPC'nin stabilize edilmesi için gereklidir 22 . Hasarın tanınması için ayrıca, UV-DDB (UV-DamagedDNA Binding) proteinlerinden DDB1 ve DDB2 de işe karışmaktadır 22,23 . DDB2-DDB1-CUL4-RBX1 E3 ligaz kompleksinin (CRL4DDB2) bir parçası olan UV-DDB kompleksi, DNA'nın heliks yapısının bozulmasına neden olan UV ile indüklenmiş siklobütan pirimidin dimerleri ve 6-4 fotoürün lezyonlarının tanımasını kolaylaştırmaktadır 2,5,23 .…”

“…Hasarın tanınması için ayrıca, UV-DDB (UV-DamagedDNA Binding) proteinlerinden DDB1 ve DDB2 de işe karışmaktadır 22,23 . DDB2-DDB1-CUL4-RBX1 E3 ligaz kompleksinin (CRL4DDB2) bir parçası olan UV-DDB kompleksi, DNA'nın heliks yapısının bozulmasına neden olan UV ile indüklenmiş siklobütan pirimidin dimerleri ve 6-4 fotoürün lezyonlarının tanımasını kolaylaştırmaktadır 2,5,23 . Hasarın tanınması işlemlerinden sonra her iki NER sisteminde de ortak olarak TFIIH kompleksi hasarlı bölgeye bağlanır.…”

“…Endonükleazların doğru konumlanması RPA tarafından kolaylaştırılmaktadır 23 . XPG ve ERCC1-XPF'nin ortak aktivitesi ile yaklaşık 24-32 nükleotidlik tek zincir fragmentin çıkarılması işlemi gerçekleşir.…”