Organic Salts of Pharmaceutical Impurity p-Aminophenol

Abstract

The presence of impurities can drastically affect the efficacy and safety of pharmaceutical entities. p-Aminophenol (PAP) is one of the main impurities of paracetamol (PA) that can potentially show toxic effects such as maternal toxicity and nephrotoxicity. The removal of PAP from PA is challenging and difficult to achieve through regular crystallization approaches. In this regard, we report four new salts of PAP with salicylic acid (SA), oxalic acid (OX), l-tartaric acid (TA), and (1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid (CSA). All the PAP salts were analyzed using single-crystal X-ray diffraction, powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry, and thermogravimetric analysis. The presence of minute amounts of PAP in paracetamol solids gives a dark color to the product that was difficult to remove through crystallization. In our study, we found that the addition of small quantities of the aforementioned acids helps to remove PAP from PA during the filtration and washings. This shows that salt formation could be used to efficiently remove challenging impurities.

Simultaneous Hydrogenation and Acetylation of 4-Nitrophenol in a Two-Stage Packed-Bed Reactor as a Process Intensification Strategy for Highly Selective Paracetamol Synthesis

“…The complete conversion of 4-aminophenol is vital, as any unconverted 4aminophenol is difficult to separate from paracetamol and will result in discolored and impure product. 16 With this modification, paracetamol was obtained in 96% yield at a concentration of 0.5 M, with 4% formation of 4-acetamidophenyl acetate [7], which was greatly reduced from the previous 14% formation.…”

Simultaneous Hydrogenation and Acetylation of 4-Nitrophenol in a Two-Stage Packed-Bed Reactor as a Process Intensification Strategy for Highly Selective Paracetamol Synthesis

“…The complete conversion of 4-aminophenol is vital, as any unconverted 4aminophenol is difficult to separate from paracetamol and will result in discolored and impure product. 16 With this modification, paracetamol was obtained in 96% yield at a concentration of 0.5 M, with 4% formation of 4-acetamidophenyl acetate [7], which was greatly reduced from the previous 14% formation.…”

Meat tenderization using acetaminophen (paracetamol/APAP): A review on deductive biochemical mechanisms, toxicological implications and strategies for mitigation

“…Can cause methemoglobinemia. [ 36 ] 3 hydroquinone Hydrolysis and oxidation Toxicity involves the generation of reactive oxygen species (ROS) [ 37 ] 4 p -nitrophenol Hydrolysis of acetaminophen and oxidation of p -aminophenol Carcinogenic and induces genotoxic effects on cells and cause respiratory complications [ 38 , 39 ] …”

Analisis Kualitatif dan Kuantitatif P-Aminophenol dalam Sediaan Sirup Parasetamol dengan Metode HPLC

“…PA digunakan sebagai obat secara luas, hal ini dikarenakan PA memiliki bioavaibilitas yang bagus, indeks terapi yang lebar, eliminasi cepat, harga yang murah, efek samping yang sedikit dan bisa dibeli dengan bebas tanpa resep dokter [2,4]. 4-APh adalah salah satu pengotor utama dalam PA [5], yang berasal dari sintesis dan/atau sebagai produk degradasi hidrolitik primer dari kondisi penyimpanan dan sulit untuk dihilangkan [6,7]. 4-APh dapat menunjukkan efek samping seperti nefrotoksisitas dan toksisitas teratogenik dan dapat menyebabkan methemoglobinemia bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah [8,9].…”

“…4-APh dapat menunjukkan efek samping seperti nefrotoksisitas dan toksisitas teratogenik dan dapat menyebabkan methemoglobinemia bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah [8,9]. 4-APh terdegradasi pada kondisi pH tertentu, yang dapat menyebabkan warna gelap pada produk [5].…”

“…PA dimungkinkan lebih mudah terdegradasi menjadi 4-APh pada sediaan sirup PA, yang mengandung kadar air tinggi, dibanding sediaan tablet yang memiliki kadar air yang sangat rendah. Badan pengatur obat seperti Food and Drug Administration (FDA) dan European Medicines Agency (EMEA) telah membatasi tingkat pengotor PAP hingga 50 ppm (0,005% b/b) dalam bahan obat karena profil toksikologinya yang tinggi [5,10].…”

Simultaneous Hydrogenation and Acetylation of 4-Nitrophenol in a Two-Stage Packed-Bed Reactor as a Process Intensification Strategy for Highly Selective Paracetamol Synthesis

“…The complete conversion of 4-aminophenol is vital, as any unconverted 4aminophenol is difficult to separate from paracetamol and will result in discolored and impure product. 16 With this modification, paracetamol was obtained in 96% yield at a concentration of 0.5 M, with 4% formation of 4-acetamidophenyl acetate [7], which was greatly reduced from the previous 14% formation.…”

Meat tenderization using acetaminophen (paracetamol/APAP): A review on deductive biochemical mechanisms, toxicological implications and strategies for mitigation

“…Can cause methemoglobinemia. [ 36 ] 3 hydroquinone Hydrolysis and oxidation Toxicity involves the generation of reactive oxygen species (ROS) [ 37 ] 4 p -nitrophenol Hydrolysis of acetaminophen and oxidation of p -aminophenol Carcinogenic and induces genotoxic effects on cells and cause respiratory complications [ 38 , 39 ] …”

Analisis Kualitatif dan Kuantitatif P-Aminophenol dalam Sediaan Sirup Parasetamol dengan Metode HPLC

“…PA digunakan sebagai obat secara luas, hal ini dikarenakan PA memiliki bioavaibilitas yang bagus, indeks terapi yang lebar, eliminasi cepat, harga yang murah, efek samping yang sedikit dan bisa dibeli dengan bebas tanpa resep dokter [2,4]. 4-APh adalah salah satu pengotor utama dalam PA [5], yang berasal dari sintesis dan/atau sebagai produk degradasi hidrolitik primer dari kondisi penyimpanan dan sulit untuk dihilangkan [6,7]. 4-APh dapat menunjukkan efek samping seperti nefrotoksisitas dan toksisitas teratogenik dan dapat menyebabkan methemoglobinemia bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah [8,9].…”

“…4-APh dapat menunjukkan efek samping seperti nefrotoksisitas dan toksisitas teratogenik dan dapat menyebabkan methemoglobinemia bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah [8,9]. 4-APh terdegradasi pada kondisi pH tertentu, yang dapat menyebabkan warna gelap pada produk [5].…”

“…PA dimungkinkan lebih mudah terdegradasi menjadi 4-APh pada sediaan sirup PA, yang mengandung kadar air tinggi, dibanding sediaan tablet yang memiliki kadar air yang sangat rendah. Badan pengatur obat seperti Food and Drug Administration (FDA) dan European Medicines Agency (EMEA) telah membatasi tingkat pengotor PAP hingga 50 ppm (0,005% b/b) dalam bahan obat karena profil toksikologinya yang tinggi [5,10].…”

Simultaneous Hydrogenation and Acetylation of 4-Nitrophenol in a Two-Stage Packed-Bed Reactor as a Process Intensification Strategy for Highly Selective Paracetamol Synthesis

“…The complete conversion of 4-aminophenol is vital, as any unconverted 4aminophenol is difficult to separate from paracetamol and will result in discolored and impure product. 16 With this modification, paracetamol was obtained in 96% yield at a concentration of 0.5 M, with 4% formation of 4-acetamidophenyl acetate [7], which was greatly reduced from the previous 14% formation.…”

Meat tenderization using acetaminophen (paracetamol/APAP): A review on deductive biochemical mechanisms, toxicological implications and strategies for mitigation

“…Can cause methemoglobinemia. [ 36 ] 3 hydroquinone Hydrolysis and oxidation Toxicity involves the generation of reactive oxygen species (ROS) [ 37 ] 4 p -nitrophenol Hydrolysis of acetaminophen and oxidation of p -aminophenol Carcinogenic and induces genotoxic effects on cells and cause respiratory complications [ 38 , 39 ] …”

Analisis Kualitatif dan Kuantitatif P-Aminophenol dalam Sediaan Sirup Parasetamol dengan Metode HPLC

“…PA digunakan sebagai obat secara luas, hal ini dikarenakan PA memiliki bioavaibilitas yang bagus, indeks terapi yang lebar, eliminasi cepat, harga yang murah, efek samping yang sedikit dan bisa dibeli dengan bebas tanpa resep dokter [2,4]. 4-APh adalah salah satu pengotor utama dalam PA [5], yang berasal dari sintesis dan/atau sebagai produk degradasi hidrolitik primer dari kondisi penyimpanan dan sulit untuk dihilangkan [6,7]. 4-APh dapat menunjukkan efek samping seperti nefrotoksisitas dan toksisitas teratogenik dan dapat menyebabkan methemoglobinemia bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah [8,9].…”

“…4-APh dapat menunjukkan efek samping seperti nefrotoksisitas dan toksisitas teratogenik dan dapat menyebabkan methemoglobinemia bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah [8,9]. 4-APh terdegradasi pada kondisi pH tertentu, yang dapat menyebabkan warna gelap pada produk [5].…”

“…PA dimungkinkan lebih mudah terdegradasi menjadi 4-APh pada sediaan sirup PA, yang mengandung kadar air tinggi, dibanding sediaan tablet yang memiliki kadar air yang sangat rendah. Badan pengatur obat seperti Food and Drug Administration (FDA) dan European Medicines Agency (EMEA) telah membatasi tingkat pengotor PAP hingga 50 ppm (0,005% b/b) dalam bahan obat karena profil toksikologinya yang tinggi [5,10].…”