Orally Absorbed Cyclic Peptides

Abstract

Peptides and proteins are not orally bioavailable in mammals, although a few peptides are intestinally absorbed in small amounts. Polypeptides are generally too large and polar to passively diffuse through lipid membranes, while most known active transport mechanisms facilitate cell uptake of only very small peptides. Systematic evaluations of peptides with molecular weights above 500 Da are needed to identify parameters that influence oral bioavailability. Here we describe 125 cyclic peptides containing four to thirty-seven amino acids that are orally absorbed by mammals. Cyclization minimizes degradation in the gut, blood, and tissues by removing cleavable N- and C-termini and by shielding components from metabolic enzymes. Cyclization also folds peptides into bioactive conformations that determine exposure of polar atoms to solvation by water and lipids and therefore can influence oral bioavailability. Key chemical properties thought to influence oral absorption and bioavailability are analyzed, including molecular weight, octanol-water partitioning, hydrogen bond donors/acceptors, rotatable bonds, and polar surface area. The cyclic peptides violated to different degrees all of the limits traditionally considered to be important for oral bioavailability of drug-like small molecules, although fewer hydrogen bond donors and reduced flexibility generally favored oral absorption.

Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

“…Erstens kann es die Mischbar-Angewandte Chemie Aufsätze keit mit dem umgebenden wässrigen Medium verhindern. [29] In einer frühen Studie von Borchardt und Mitarbeitern wird darauf hingewiesen, dass eine Zunahme der Grçße eines linearen Peptids seine Permeabilität [94] einschränkt und dass speziell bei der parazellulären (passiven) Absorption im Darm die "Poren", d. h. der parazelluläre Raum zwischen zwei benachbarten Epithelzellen, fürM oleküle mit einem Radius grçßer als 8-9 undurchlässig sind. Die UWL ist eine 500 mmd icke Grenzschicht, die sich an der apikalen Oberfläche der Enterozyten befindet und die die intestinale Bürstensaummembran von der (intestinalen) Lumenflüssigkeit trennt.…”

“…[26] Obwohl die orale Absorption von a-Amanitin (6)sehr niedrig ist, ist dessen biologischer Effekt in vivo enorm und kann sogar tçdlich sein (LD 50 = 0.1 mg kg À1 ). [29] In einem hervorragenden, kürzlich erschienenen Review [29] über oral absorbierbare, cyclische Peptide zeigten nahezu alle diskutierten Verbindungen eine extrem niedrige orale Aufnahme (im niedrigen einstelligen Prozentbereich oder darunter), sie wiesen aber trotz ihrer extrem hohen biologischen Affinitäten und Aktivitäten beachtliche biologische Effekte auf. [26,28] Werte fürd ie Bioverfügbarkeit dieser bicyclischen Peptide konnten in der Literatur nicht gefunden werden, aber der Unterschied in ihrer oralen Aktivitäti st erheblich.…”

Comprehensive computational design of ordered peptide macrocycles

“…S16 and S20), makes them attractive starting points for developing new therapeutics. One approach to inhibitor design is scaffolding loops at binding interfaces in the PDB; such scaffolding can increase binding affinity by preorganizing the loops in the binding-competent conformation, enable additional interactions with the target, and improve cell permeability and oral bioavailability (23). We found that 907 of the 1017 “hot loops” identified at protein-protein interfaces by Kritzer and co-workers (24) (database S2) could be scaffolded by one or more of our designs (see fig.…”

Neue Methoden und Designprinzipien für zellgängige Peptide

“…[64][65][66] Prinzipien aus der medizinischen Chemie werden schon seit Jahrzehnten auf Peptide angewendet, einschließlich Versuchen zur Begrenzung der Molekülgrçße,der polaren Oberfläche und der Wasserstoffbrückendonoren. [64][65][66] Prinzipien aus der medizinischen Chemie werden schon seit Jahrzehnten auf Peptide angewendet, einschließlich Versuchen zur Begrenzung der Molekülgrçße,der polaren Oberfläche und der Wasserstoffbrückendonoren.…”

“…Lokey und Mitarbeiter identifizierten in diesen Studien dutzende Beispiele von cyclischen, N-methylierten Peptiden mit internen wasserstoffverbrückten Strukturen und stellten systematische Struktur-Aktivitäts-Beziehungen auf,d ie aufzeigen, welche Eigenschaften die passive Zellpenetration fçrdern. [64][65][66]137] Die Determinanten fürd ie passive Zellpenetration kleiner cyclischer Peptide sind relativ klar definiert, einige Fragen bleiben aber offen. [135] Außerdem wurde eine ungefähre untere Grenze fürd ie Hydrophobie passiv zellgängiger Moleküle bestimmt, die bei (logK hc/w ) > À2liegt, wobei K hc/w der experimentell ermittelte Kohlenwasserstoff/Wasser-Verteilungskoeffizient ist;d ie obere Grenze wird im Wesentlichen durch die Lçslichkeit bestimmt.…”