NEDD4-1 Is a Proto-Oncogenic Ubiquitin Ligase for PTEN

Abstract

The tumor suppressor PTEN, a critical regulator for multiple cellular processes, is mutated or deleted frequently in various human cancers. Subtle reductions in PTEN expression levels have profound impacts on carcinogenesis. Here we show that PTEN level is regulated by ubiquitin-mediated proteasomal degradation, and purified its ubiquitin ligase as HECT-domain protein NEDD4-1. In cells NEDD4-1 negatively regulates PTEN stability by catalyzing PTEN polyubiquitination. Consistent with the tumor-suppressive role of PTEN, overexpression of NEDD4-1 potentiated cellular transformation. Strikingly, in a mouse cancer model and multiple human cancer samples where the genetic background of PTEN was normal but its protein levels were low, NEDD4-1 was highly expressed, suggesting that aberrant upregulation of NEDD4-1 can posttranslationally suppress PTEN in cancers. Elimination of NEDD4-1 expression inhibited xenotransplanted tumor growth in a PTEN-dependent manner. Therefore, NEDD4-1 is a potential proto-oncogene that negatively regulates PTEN via ubiquitination, a paradigm analogous to that of Mdm2 and p53.

PTEN est un gardien de la sûreté nucléaire

“…Compte tenu de la belle ordonnance de ces résultats et des 2 600 articles parus sur ce sujet, que restait-il de vraiment nouveau à apprendre sur PTEN ? Deux équipes du Sloan-Kettering à New-York changent notre mode de perception de la fonction de ce suppresseur de tumeur et, dans trois articles parus dans le même numéro de la revue Cell, nous rappellent que les données bien établies ne profitent jamais autant à la science que si le chercheur sait aussi les oublier [3][4][5]. Un des points de départ de ce travail a été l'analyse des conséquences fonctionnel- [4].…”

“…Deux équipes du Sloan-Kettering à New-York changent notre mode de perception de la fonction de ce suppresseur de tumeur et, dans trois articles parus dans le même numéro de la revue Cell, nous rappellent que les données bien établies ne profitent jamais autant à la science que si le chercheur sait aussi les oublier [3][4][5]. Un des points de départ de ce travail a été l'analyse des conséquences fonctionnel- [4]. De manière intéressante, cette mutation est située dans une boucle comprise entre le domaine catalytique et le domaine C2 qui permet le recrutement de PTEN à la membrane plasmique.…”

“…Dans la mesure où l'acide aminé substitué est une lysine, c'est-à-dire un site potentiel d'ubiquitinylation, une des possibilités était que ce type de modification post-traductionnelle puisse contôler la navette nucléo-cytoplasmique de PTEN. De fait, PTEN s'avère ubiquitinylée sur au moins deux sites majeurs, les lysines 13 et 289 [4]. La substitution d'une de ces lysines par un acide aminé de même charge, comme une arginine, inhibe le transport nucléaire de PTEN.…”

“…Les deux équipes ont identifié la protéine NEDD4-1 comme une ubiquitine ligase de la famille HECT (homologue du domaine carboxy-terminal E6-AP) capable de s'associer spécifiquement à PTEN [3] (Figure 1). La surexpression de NEDD4-1 entraîne une dégradation de PTEN alors que l'inhibition de l'expression de NEDD4-1 avec des ARN interférents stabilise PTEN mais bloque aussi son transport nucléaire [4]. Ces données expérimentales suggèrent que NEDD4-1 pourrait exercer une activité oncogénique en favorisant la dégradation de PTEN.…”

“…Si l'ensemble de ces résultats forme un tout cohérent, la question qui en découle concerne la fonction nucléaire de PTEN. La PI3K, le PIP3 et les kinases effectrices PDK1 et AKT sont aussi localisées dans le noyau [6] et les données publiées dans l'un des trois articles de Cell suggèrent qu'une forme de PTEN uniquement nucléaire est capable de bloquer l'activation d'AKT [4]. Mais le mécanisme moléculaire n'est pas décrit et pourrait ne pas nécessiter l'activité lipide phosphatase de PTEN puisque le PIP3 nucléaire n'est pas sensible à l'action de cette phosphatase [9].…”