Mutations in the human Ca2+-sensing receptor gene cause familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism

Pollak, Martin R.; Brown, Edward M.; Chou, Yah‐Huei Wu; Hebert, Steven C.; Marx, Stephen J.; Stelnmann, Beat; Levi, Tatjana; Seidman, Christine E.; Seidman, Jonathan G.

doi:10.1016/0092-8674(93)90617-y

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“…(2) Loss-of-function mutations in the CASR gene cause familial benign hypocalciuric hypercalcemia in heterozygotes and neonatal severe hyperparathyroidism in homozygotes, both associated with increased PTH secretion and diminished renal calcium excretion but of differing severities. (3) Targeted deletion of the Casr gene in mice produced a phenocopy of the human condition resulting from inactivating CASR mutations. (4) 1,25(OH) 2 D is synthesized via the action of the enzyme 25-hydroxyvitamin D-1a-hydroxylase [1(OH)ase or cyp27B1] to convert 25(OH)D to 1,25(OH) 2 D (5) and acts predominantly on a nuclear vitamin D receptor (VDR).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The calcium-sensing receptor and 25-hydroxyvitamin D–1α-hydroxylase interact to modulate skeletal growth and bone turnover

Richard

Huo

Samadfam

et al. 2010

Journal of Bone and Mineral Research

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We examined parathyroid and skeletal function in 3-month-old mice expressing the null mutation for 25-hydroxyvitamin D-1a-hydroxylase [1a(OH)ase À/À ] and in mice expressing the null mutation for both the 1a(OH)ase and the calcium-sensing receptor [Casr À/À 1a(OH)ase À/À ] genes. On a normal diet, all mice were hypocalcemic, with markedly increased parathyroid hormone (PTH), increased trabecular bone volume, increased osteoblast activity, poorly mineralized bone, enlarged and distorted cartilaginous growth plates, and marked growth retardation, especially in the compound mutants. Osteoclast numbers were reduced in the Casr À/À 1a(OH)ase À/À mice. On a high-lactose, high-calcium, high-phosphorus ''rescue'' diet, serum calcium and PTH were normal in the 1a(OH)ase À/À mice but increased in the Casr À/À 1a(OH)ase À/À mice with reduced serum phosphorus. Growth plate architecture and mineralization were improved in both mutants, but linear growth of the double mutants remained abnormal. Mineralization of bone improved in all mice, but osteoblast activity and trabecular bone volume remained elevated in the Casr À/À 1a(OH)ase À/À mice. These studies support a role for calcium-stimulated maturation of the cartilaginous growth plate and mineralization of the growth plate and bone and calcium-stimulated CaSR-mediated effects on bone resorption. PTH-mediated bone resorption may require calcium-stimulated CaSR-mediated enhancement of osteoclastic activity. ß

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The calcium-sensing receptor and 25-hydroxyvitamin D–1α-hydroxylase interact to modulate skeletal growth and bone turnover

Richard

Huo

Samadfam

et al. 2010

Journal of Bone and Mineral Research

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“…Primary hyperparathyroidism (PHPT) is a common endocrine disorder characterized by elevated PTH levels (Khosla et al 1993). Others involve inactivating mutations in the CaSR gene, resulting in familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) or neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT; Pollak et al 1993), whereas autosomal dominant hypocalcemia (ADH) is caused by activating mutations (Pollak et al 1994). From the clinical symptoms of these PTH-related disorders, like hypoor hypercalciuria and renal stone formation, it is clear that also renal Ca 2+ handling is affected.…”

Section: Pth-related Disordersmentioning

confidence: 99%

The epithelial calcium channels TRPV5 and TRPV6: regulation and implications for disease

Abel

Hoenderop

Bindels

2005

Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol

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The epithelial Ca 2+ channels TRPV5 and TRPV6 represent a new family of Ca 2+ channels that belongs to the superfamily of transient receptor potential channels. TRPV5 and TRPV6 constitute the apical Ca 2+ entry mechanism in active Ca 2+ transport in kidney and intestine. The central role of TRPV5 and TRPV6 in active Ca 2+ (re)absorption makes it a prime target for regulation to maintain Ca 2+ balance. This review covers the hormonal regulation, interaction with accessory proteins and (patho)physiological implications of these epithelial Ca 2+ channels.

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“…Il appartient à la classe III des récepteurs couplés aux protéines G. Son activité est contrôlée par divers ions divalents et trivalents, mais aussi par des molécules endogènes telles que les acides aminés aromatiques de forme L ou la spermine. [6,7]. Ces mutations, dont plus de soixante ont déjà été identifiées, sont principalement localisées dans le domaine ED, mais aussi dans les sept segments hydrophobes et les boucles intra-et extracytoplasmiques (Figure 2A) [8].…”

Section: Structure Et Fonction Du Carunclassified

Comment moduler l’activité du récepteur du calcium extracellulaire ?

Ruat

Pétrel

2004

Med Sci (Paris)

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La régulation de l'homéostasie calcique dans les milieux extracellulaires est un mécanisme vital pour l'organisme, et de nombreuses fonctions physiologiques sont extrêmement sensibles aux variations de la concentration extracellulaire de Ca 2+ (Ca 2+ ec ). L'existence d'un système de régulation de la glande parathyroïde est connue depuis très longtemps. En effet, la sécrétion de la parathormone (PTH), une hormone calciotrope, est contrôlée par les ions Ca 2+ présents dans le sérum [1] (Figure 1). La caractérisation moléculaire du mécanisme de détection des variations de Ca 2+ à partir de glandes parathyroïdes bovines a permis, en 1993, d'isoler un nouveau membre atypique de la famille de récepteurs couplés aux protéines G, le récepteur des ions Ca 2+ extracellulaires (CaR) [2]. Ce récepteur est exprimé par les cellules principales et les cellules C des glandes parathyroïdes et thyroïde, respectivement, où son activation inhibe la sécrétion de PTH et stimule la sécrétion de calcitonine. Dans le rein, le CaR est exprimé sur la membrane basolatérale de la partie corticale ascendante de l'anse de Henlé et, à un niveau plus faible, dans d'autres régions, dont la partie médullaire. Il participerait, au niveau péritubulaire, à l'inhibition exercée par les ions Ca 2+ et Mg 2+ sur leur réabsorption [1]. La présence du CaR au niveau des terminaisons nerveuses innervant les artères cérébrales, ainsi que sur des sous-populations de neurones sensitifs, suggère qu'il pourrait être impliqué dans le contrôle du tonus vasculaire et de la douleur [1,3]. Si la présence du CaR a été identifiée dans diffé-rents tissus tels que l'estomac, le pancréas, le poumon, l'os ou encore la peau, l'identité du type cellulaire exprimant ce récepteur, ainsi que son rôle fonctionnel, ne sont pas encore clairement établis. Structure et fonction du CaRLes récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une vaste famille de protéines membranaires caractérisées par un domaine constitué de sept hélices > Le récepteur du Ca 2+ extracellulaire (CaR), localisé à la membrane de la cellule parathyroï-dienne, répond aux fluctuations des ions Ca 2+ sériques et contrôle l'homéostasie calcique. Il appartient à la classe III des récepteurs couplés aux protéines G. Son activité est contrôlée par divers ions divalents et trivalents, mais aussi par des molécules endogènes telles que les acides aminés aromatiques de forme L ou la spermine. Le développement de molécules calcimimétiques capables de potentialiser les actions du Ca 2+ sur le CaR et de réduire la concentration de la parathormone circulante in vivo, ainsi que des études cliniques récentes, suggèrent qu'il constitue une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des hyperparathyroïdies primaires et secondaires. Les calcilytiques bloquent le CaR et stimulent la sécrétion de parathormone. Ces nouvelles molécules, qui agissent au niveau des sept domaines transmembranaires du CaR, devraient permettre de caractériser les fonctions physiologiques associées au CaR et aux ions Ca 2+ extracellulaires da...

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Mutations in the human Ca2+-sensing receptor gene cause familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism

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The calcium-sensing receptor and 25-hydroxyvitamin D–1α-hydroxylase interact to modulate skeletal growth and bone turnover

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The epithelial calcium channels TRPV5 and TRPV6: regulation and implications for disease

Comment moduler l’activité du récepteur du calcium extracellulaire ?

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