Modulation of mTOR Signalling Triggers the Formation of Stem Cell-like Memory T Cells

Abstract

Robust, long-lasting immune responses are elicited by memory T cells that possess properties of stem cells, enabling them to persist long-term and to permanently replenish the effector pools. Thus, stem cell-like memory T (TSCM) cells are of key therapeutic value and efforts are underway to characterize TSCM cells and to identify means for their targeted induction.Here, we show that inhibition of mechanistic/mammalian Target of Rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) by rapamycin or the Wnt-β-catenin signalling activator TWS119 in activated human naive T cells leads to the induction of TSCM cells. We show that these compounds switch T cell metabolism to fatty acid oxidation as favoured metabolic programme for TSCM cell generation. Of note, pharmacologically induced TSCM cells possess superior functional features as a long-term repopulation capacity after adoptive transfer. Furthermore, we provide insights into the transcriptome of TSCM cells.Our data identify a mechanism of pharmacological mTORC1 inhibitors, allowing us to confer stemness to human naive T cells which may be significantly relevant for the design of innovative T cell-based cancer immunotherapies.

BET bromodomain inhibition enhances T cell persistence and function in adoptive immunotherapy models

“…Moreover, T cells transduced with lentiviral shRNAs against BATF also demonstrated a decreased level of pS6K compared with the control T cells (Supplemental Figure 18, C and D). These results are consistent with previous findings that the CD8 + T cells derived from BATF-deficient mice exhibited a decreased level of phosphorylated S6K upon effector differentiation and that the inhibition of the mTOR pathway through AKT inhibition or the mTOR inhibitor rapamycin contributed to the generation of T cells with T SCM and T CM phenotypes (34,40,41). p300 recruits BRD4 to the BATF promoter region and induces BATF transcriptional activity.…”

Adoptive CD8+ T cell therapy against cancer:Challenges and opportunities

“…The number of memory T cells required for initial adoptive transfer therapy will be significantly lower than the current practice as memory cells can be primed in vivo using vaccine to regenerate CTL as needed. Current approaches to induce Tscm-like ACT include 1) Cytokines addition: IL-7, IL-15, IL-21 [70]; 2) using inhibitors for AKT,m-TORC and PI3K [71,72]; 3) activation of NOTCH [73]; 4) Weak TCR signaling during activation [74]; 5)providing additional costimulation e.g. 4-1BB, ICOS [75]; 6) altered metabolism status [76,77].…”

Metabolic aspects of adoptive immunotherapy of tumors

“…В частности, следует особо под-черкнуть важность сигнального пути через mTOR в самообновлении [31][32][33] и состоянии покоя [34], дифференцировки в эффекторы и клетки памяти [35,36], уровней ROS [23,37] и противоопухолевой ак-тивности [38]. Поскольку дифференцировка клеток связана с их метаболической активностью [39], суще-ствует возможность впервые охарактеризовать мета-болические свойства Т-клеток, которые ассоциирова-ны с усиленной противоопухолевой активностью, и перепрограммировать метаболические пути таким образом, чтобы оптимизировать клиническую эффек-тивность методов лечения, основанных на использо-вании Т-лимфоцитов.…”

“…Современные методы их получения акти-вируют Akt и mTOR, приводя к терминальной диффе-ренцировке Т-клеток. Ограничение активности Akt [48] и mTOR [33] в течение примирования или усиле-ние активности STAT-3 [64] и сигнального пути через Wnt-β-катенин человеческих Т-клеток [21] может оста-новить развитие Т-клеток, поддерживая их в состоя-нии, схожем со стволовыми клетками памяти. Это заторможенное развитие эффекторных Т-клеток со-провождается усилением таких метаболических свойств, как редуцированный гликолиз и увеличенное использование окисления жирных кислот, восстанав-ливая таким образом долговременную жизнеспособ-ность и противоопухолевую активность человеческих Т-клеток.…”