Misfolded proteins as a therapeutic target in Alzheimer's disease

Liyanage, S. Imindu; Weaver, Donald F.

doi:10.1016/bs.apcsb.2019.08.003

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“…Metabolic dysfunction, increase neuroin ammation and disturbances of protein homeostasis are associated with increase neurodegeneration, synaptic loss and memory impairment in AD [52]. Therefore, decreasing misfolded protein loads and preventing synaptic loss are viable options for preserving cognitive function in AD [53]. In the present study we have investigated the effects of chronic administration SLCP in 5xFAD mice in different brain areas on: (i) neuronal morphology, (ii) neurodegeneration, (iii) amyloid plaque burden; (iv) dendritic spine morphology; (v) the pre-and postsynaptic signaling markers; and (vi) on neurobehavioral outcomes.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Preservation of dendritic spine morphology and postsynaptic signaling markers after treatment with solid lipid curcumin particles in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease

Maiti¹,

Dunbar²

2020

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Background Synaptic failure is one of the principal events associated with cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease (AD). Preservation of existing synapses and prevention of synaptic loss are promising strategies to preserve cognitive function in AD patients. As a potent natural anti-oxidant, anti-amyloid, anti-inflammatory polyphenol, curcumin (Cur) shows great promise as a therapy for AD. However, hydrophobicity of natural Cur limits its solubility, stability, bioavailability and clinical utility for AD therapy. We have demonstrated that solid lipid curcumin particles (SLCP) have greater therapeutic potential than natural Cur in vitro and in vivo models of AD. In the present study, we have investigated whether SLCP has any preservative role on affected dendritic spines and synaptic markers in 5xFAD mice.Methods Six- and 12-month-old 5xFAD and age-matched wild-type mice received oral administration of SLCP (100 mg/kg body weight) or equivalent amounts of vehicle for 2 months. Neuronal morphology, neurodegeneration and amyloid plaque load were investigated from prefrontal cortex (PFC), entorhinal cortex (EC), CA1, CA3 and the subicular complex (SC). Further, dendritic spine density of apical and basal branches were studied by Golgi-Cox stain. Further, synaptic markers, such as synaptophysin, PSD95, Shank, Homer, Drebrin, kalirin-7, CREB and phosphorylated CREB (pCREB) were studied using Western blots. Finally, cognitive and motor functions were assessed using open field, novel object recognition (NOR) and Morris water maze (MWM) tasks after treatment with SLCP.Results We observed an increase number of pyknotic and degenerated cells in all these brain areas in 5xFAD mice and SLCP treatment partially protected against those losses. Decrease in dendritic arborization and dendritic spine density from primary and secondary apical and basal branches were observed in PFC, EC, CA1, CA3 in both 6- and 12-month-old 5xFAD mice and SLCP treatments partially preserved the normal morphology of these dendritic spines. In addition, pre- and post-synaptic protein markers were also restored by SLCP treatment. Furthermore, SLCP treatment improved NOR and cognitive function in 5xFAD mice.Conclusions Overall, these findings indicate that use of SLCP exerts neuroprotective properties by decreasing amyloid plaque burden, preventing neuronal death, as well as preservation of dendritic spine density and synaptic markers in the 5xFAD mice.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Preservation of dendritic spine morphology and postsynaptic signaling markers after treatment with solid lipid curcumin particles in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease

Maiti¹,

Dunbar²

2020

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“…Al comienzo de los primeros síntomas, principalmente se lleva a cabo el análisis de los biomarcadores relacionados con las dos hipótesis iniciales, como son la proteína Tau y péptido β-amiloide (Aβ), respectivamente. Pero aún no se ha determinado con exactitud la etiología para el desarrollo de tratamientos eficaces contra esta enfermedad [1,4].…”

Section: Fisiopatologíaunclassified

“…Como consecuencia de una hiperfosforilación o inactivación de las fosfatasas provoca una inestabilidad de estos filamentos, provocando que Tau pueda agregarse formando oligómeros neurotóxicos y den origen a los NFTs. Pero no únicamente se ha visto que interviene en EA, sino que participa en otra serie de trastornos proteopáticos [1].…”

Section: Fisiopatologíaunclassified

“…Una de las principales β-secretasas que se ha estudiado es BACE-1, llevando a cabo el primer corte de la APP, seguido de la γ-secretasa [5]. Como consecuencia de una producción excesiva de Aβ provoca que se agregue formando fibras insolubles, las cuales son expulsadas por exocitosis, originando placas extracelulares [1,3,4].…”

Section: Fisiopatologíaunclassified

“…La enfermedad del Alzhéimer (EA) es la principal enfermedad neurodegenerativa más prevalente, siendo la causa más común en demencia y diagnosticada en el 80% de los casos de demencia [1]. Existen diferentes factores que influyen en el desarrollo de demencia, conllevando a su evolución hacia EA; como, por ejemplo, tabaquismo, hipertensión, estilo de vida; pero los factores principales son la predisposición genética, el estrés y la edad, cuya incidencia aumenta en la población mayor de 65 años, afectando más a las mujeres que a los hombres [2].…”

Section: Introductionunclassified

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Estudio teórico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con terapia combinada: desarrollo e innovación

Amelín¹,

Takvor²,

Frutos³

et al. 2020

DIANAS

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Las enfermedades neurodegenerativas suponen un gran problema de manera global, no existiendo tratamientos efectivos para su tratamiento. Estas enfermedades generalmente se encuentran ligadas a la edad, siendo uno de los principales factores de riesgo de estas. Cada vez nos encontramos con una población más envejecida globalmente gracias a los avances en Medicina, y la prevalencia de estas patologías aumenta a un ritmo desorbitado. Una de las principales enfermedades dentro de este grupo es el Alzheimer. Esta patología supone un gran costo social (por la incapacidad que produce) y sanitario (por el cuidado y tratamiento de estos pacientes) y algunos autores la consideran la gran pandemia del siglo XXI (con 5-7 millones de nuevos casos al año y 44 millones de personas afectadas). El Alzheimer afecta al SNC, caracterizada por la pérdida de sinapsis y de memoria de forma progresiva. Sin embargo, el mayor problema actual es que no existen técnicas que nos ayuden al diagnóstico precoz ni se conoce su etiología. Pese a que se han planteado numerosas hipótesis para explicar su origen (destacando la hipótesis Tau, amiloide y colinérgica), ninguna de ellas ha podido explicar la etiopatogenia real de la enfermedad. Tras un estudio exhaustivo de las vías y rutas de señalización implicadas en el Alzheimer, nuestro grupo ha decidido, de manera totalmente novedosa, abordar el tratamiento de esta enfermedad desde dos puntos distintos, realizando un estudio teórico del resultado de la terapia combinada y presentando el diseño experimental a seguir para el desarrollo de un nuevo fármaco que ayude a estos pacientes. Nuestra estrategia es el diseño de péptidos análogos al reticulón 3 (RTN-3), el cual es una proteína poco estudiada cuya función es la unión a la β-secretasa (BACE-1, responsable de la formación de las placas amiloides que dañan el tejido neuronal y que se encuentra sobreexpresada en esta patología) e inhibirla. La otra protagonista de la terapia combinada es una molécula inhibidora de GSK-3β de forma ATP no competitiva (enzima causante de la fosforilación de Tau y su agregación, formando los ovillos neurofibrilares característicos del Alzheimer). En nuestro trabajo se muestra detalladamente el proceso de cribado (High Throughput Screening) a seguir, con todas las técnicas a emplear, para el desarrollo del péptido análogo al RTN-3, de manera totalmente científica, documentada y analizada tras revisar la literatura, aplicando técnicas de Biología celular, molecular y ensayos en animales, presentando los resultados esperados de manera teórica, y mostrando el proceso de selección de líneas celulares, modelos animales, técnicas, instrumentos y moléculas de forma veraz y totalmente análoga a la realidad.

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Chaperoning activity of the cyclophilin family prevents tau aggregation

et al. 2022

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Tauopathies, such as Alzheimer's disease, are characterized by the misfolding and progressive accumulation of the microtubule associated protein tau. Chaperones, tasked with maintaining protein homeostasis, can become imbalanced with age and contribute to the progression of neurodegenerative disease. Cyclophilins are a promising pool of underinvestigated chaperones with peptidyl‐prolyl isomerase activity that may play protective roles in regulating tau aggregation. Using a Thioflavin T fluorescence‐based assay to monitor in vitro tau aggregation, all eight cyclophilins, which include PPIA to PPIH prevent tau aggregation, with PPIB, PPIC, PPID, and PPIH showing the greatest inhibition. The low thermal stability of PPID and the strong heparin binding of PPIB undermines the simplistic interpretation of reduced tau aggregation. In a cellular model of tau accumulation, all cyclophilins, except PPID and PPIH, reduce insoluble tau. PPIB, PPIC, PPIE, and PPIF also reduce soluble tau levels with PPIC exclusively protecting cells from tau seeding. Overall, this study demonstrates cyclophilins prevent tau fibril formation and many reduce cellular insoluble tau accumulation with PPIC having the greatest potential as a molecular tool to mitigate tau seeding and accumulation.

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Misfolded proteins as a therapeutic target in Alzheimer's disease

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Preservation of dendritic spine morphology and postsynaptic signaling markers after treatment with solid lipid curcumin particles in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease

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Chaperoning activity of the cyclophilin family prevents tau aggregation

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