Minireview: Challenges and Opportunities in Development of PPAR Agonists

Abstract

The clinical impact of the fibrate and thiazolidinedione drugs on dyslipidemia and diabetes is driven mainly through activation of two transcription factors, peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)-α and PPAR-γ. However, substantial differences exist in the therapeutic and side-effect profiles of specific drugs. This has been attributed primarily to the complexity of drug-target complexes that involve many coregulatory proteins in the context of specific target gene promoters. Recent data have revealed that some PPAR ligands interact with other non-PPAR targets. Here we review concepts used to develop new agents that preferentially modulate transcriptional complex assembly, target more than one PPAR receptor simultaneously, or act as partial agonists. We highlight newly described on-target mechanisms of PPAR regulation including phosphorylation and nongenomic regulation. We briefly describe the recently discovered non-PPAR protein targets of thiazolidinediones, mitoNEET, and mTOT. Finally, we summarize the contributions of on- and off-target actions to select therapeutic and side effects of PPAR ligands including insulin sensitivity, cardiovascular actions, inflammation, and carcinogenicity.

Enhanced Clearance of Pseudomonas aeruginosa by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma

“…Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are members of the nuclear hormone receptor superfamily of ligandactivated transcription factors (19)(20)(21)(22)(23). Within the PPAR family, PPAR gamma (PPAR␥) serves as a pharmacological target of agonists used in the treatment of type 2 diabetes to enhance insulin sensitivity (21,23,24).…”

Agoniści receptorów aktywowanych proliferatorami eroksysomów w farmakoterapii. Obecne znaczenie i perspektywy zastosowania

“…Takie związki maja łączyć działanie fi bratów oraz klasycznych tiazolidinedionów, zatem winny wywierać równoległe efekty hipoglikemizujące oraz hipolipemiczne. Zgodnie z farmakologiczną charakterystyką fi bratów i glitazonów, podwójni agonisci PPAR-γ/α powinni wykazywać rów-nież szerokie działanie plejotropowe, związane z potęgowaniem właściwości przeciwzapalnych i stabilizowaniem blaszki miażdżycowej oraz zmniejszaniem stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, które są mediowane przez oba podtypy receptorów [40][41][42]. Mechanizmy leżące u podstaw tych efektów są związane ze zmniejszaniem syntezy prozapalnych mediatorów, śródbłonkowych białek adhezyjnych, zmniejszaniem dynamiki procesu migracji i chemotaksji komórkowej oraz hamowaniem zmiany fenotypu mięśni gład-kich z kurczącego na syntetyzujący [43][44][45][46].…”

“…Równoległe pobudzanie obu podtypów receptorów PPAR α i γ, zgodnie z przedstawionymi przesłankami farmakologicznymi i patofi zjologicznymi, winno zatem również wyrażać się w działaniu przeciwmiażdżycowym, hipotensyjnym, zmniejszaniu hipertrofi i serca oraz w poprawie tolerancji serca na niedokrwienie, co daje podstawy do postawienia tezy o istotnym zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów poddawanych terapii PPAR-γ/α. Wśród badanych związków o charakterze podwójnych agonistów PPAR-γ/α wymienić należy: farglitazar, tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, saroglitazar, chiglitazar, naveglitazar, ragaglitazar, imiglitazar oraz inne związki, jak pochodne 5-podstawionego kwasu 2-benzyloaminobenzoesowego lub oksymy/ amidy kwasu β-fenylopropionowego (etanokarboksylowego) [40][41][42]. Prowadzone badania kliniczne zweryfi kowały jednak początkowy entuzjazm oparty na czysto teoretycznej ocenie podwójnych agonistów PPAR-γ/α, wskazując na występowanie działań niepożądanych, podobnych do tych obserwowanych dla tiazolidinedionów oraz dodatkowych, unikatowych dla tej grupy badanych związków, jak leukopenia, anemia lub rozwój raka urotelialnego pęcherza moczowego [40][41][42].…”

“…Wśród badanych związków o charakterze podwójnych agonistów PPAR-γ/α wymienić należy: farglitazar, tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, saroglitazar, chiglitazar, naveglitazar, ragaglitazar, imiglitazar oraz inne związki, jak pochodne 5-podstawionego kwasu 2-benzyloaminobenzoesowego lub oksymy/ amidy kwasu β-fenylopropionowego (etanokarboksylowego) [40][41][42]. Prowadzone badania kliniczne zweryfi kowały jednak początkowy entuzjazm oparty na czysto teoretycznej ocenie podwójnych agonistów PPAR-γ/α, wskazując na występowanie działań niepożądanych, podobnych do tych obserwowanych dla tiazolidinedionów oraz dodatkowych, unikatowych dla tej grupy badanych związków, jak leukopenia, anemia lub rozwój raka urotelialnego pęcherza moczowego [40][41][42]. W części przypadków obserwowane działania niepożądane były na tyle istotne, iż stały się przyczyną przedwczesnego zakończenia prowadzonych badań klinicznych i wycofania ocenianego związku z dalszych etapów (np.…”

“…Związki wpływające na receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów wymieniono w tabeli 1 [7,[40][41][42]66 …”