Microbiome-Derived Tryptophan Metabolites and Their Aryl Hydrocarbon Receptor-Dependent Agonist and Antagonist Activities

Abstract

The tryptophan metabolites indole, indole-3-acetate, and tryptamine were identified in mouse cecal extracts and fecal pellets by mass spectrometry. The aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonist and antagonist activities of these microbiotaderived compounds were investigated in CaCo-2 intestinal cells as a model for understanding their interactions with colonic tissue, which is highly aryl hydrocarbon (Ah)-responsive. Activation of Ah-responsive genes demonstrated that tryptamine and indole 3-acetate were AHR agonists, whereas indole was an AHR antagonist that inhibited TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin)-induced CYP1A1 expression. In contrast, the tryptophan metabolites exhibited minimal anti-inflammatory activities, whereas TCDD decreased phorbol ester-induced CXCR4 [chemokine (C-X-C motif) receptor 4] gene expression, and this response was AHR dependent. These results demonstrate that the tryptophan metabolites indole, tryptamine, and indole-3-acetate modulate AHR-mediated responses in CaCo-2 cells, and concentrations of indole that exhibit AHR antagonist activity (100-250 mM) are detected in the intestinal microbiome.

Aryl Hydrocarbon Receptor Activity of Tryptophan Metabolites in Young Adult Mouse Colonocytes

“…The assay for metabolic activity of the tryptophan metabolites was determined using the MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay essentially as described by Jin et al (2014) (Supplemental Fig. 1).…”

“…Several studies have reported that the gut microbiota produces metabolites that include AhR-active compounds that could potentially modulate AhR-mediated intestinal resiliency and responses to inflammatory stimuli (Li et al, 2009;Bansal et al, 2010;Zelante et al, 2013;Fukumoto et al, 2014;Venkatesh et al, 2014). Research in our laboratories has previously investigated the AhR activities of the tryptophan metabolites indole, indole-3-acetate, tryptamine, and 3-indoxyl sulfate using CYP1A1 induction as a prototypical AhR-dependent response in human CaCo2 colon cancer cells (Jin et al, 2014). In this report, we determined the AhR activity of tryptophan metabolites in a nontransformed young adult mouse coloncyte (YAMC) cell line (D'Abaco et al, 1996), and there were significant differences between YAMC versus CaCo2 cells with respect to the gene-specific AhR agonist and antagonist activities of tryptophan metabolites.…”

CARD9 et colite : un pont entre dysbiose et immunité

“…Le métabolisme du tryptophane est altéré chez les souris M Card9-/-➔ Ax Des études suggèrent que les catabolites du tryptophane générés par le microbiote intestinal ont un rôle dans la réponse immune mucosale via le récep-teur aryl-hydrocarbone (AhR) en modulant la production d'IL-22 [17,18]. AhR est un récepteur intracellulaire qui, par sa fonction de régulateur transcriptionnel, agit sur de nombreux gènes impliqués dans la détoxification, le déve-loppement ou la modulation du système immunitaire [17].…”

“…AhR est un récepteur intracellulaire qui, par sa fonction de régulateur transcriptionnel, agit sur de nombreux gènes impliqués dans la détoxification, le déve-loppement ou la modulation du système immunitaire [17]. Le tryptophane peut être métabolisé soit par les bactéries intestinales en dérivés indoles, comme l'indole-3-acétique acide (IAA), soit par les cellules hôtes en kynurénine 3 [15,18]. Les dérivés indoles sont des ligands d'AhR connus pour induire une production locale d'IL-22 par les cellules immunitaires [18].…”

“…Le tryptophane peut être métabolisé soit par les bactéries intestinales en dérivés indoles, comme l'indole-3-acétique acide (IAA), soit par les cellules hôtes en kynurénine 3 [15,18]. Les dérivés indoles sont des ligands d'AhR connus pour induire une production locale d'IL-22 par les cellules immunitaires [18]. Afin de déterminer si la modulation de l'activation d'AhR par le microbiote intestinal est à l'origine de la diminution de la production d …”