Learning from a paradox: recent insights into Fanconi anaemia through studying mouse models

Abstract

Fanconi anaemia (FA) is a rare autosomal recessive or X-linked inherited disease characterised by an increased incidence of bone marrow failure (BMF), haematological malignancies and solid tumours. Cells from individuals with FA show a pronounced sensitivity to DNA interstrand crosslink (ICL)-inducing agents, which manifests as G2-M arrest, chromosomal aberrations and reduced cellular survival. To date, mutations in at least 15 different genes have been identified that cause FA; the products of all of these genes are thought to function together in the FA pathway, which is essential for ICL repair. Rapidly following the discovery of FA genes, mutant mice were generated to study the disease and the affected pathway. These mutant mice all show the characteristic cellular ICL-inducing agent sensitivity, but only partially recapitulate the developmental abnormalities, anaemia and cancer predisposition seen in individuals with FA. Therefore, the usefulness of modelling FA in mice has been questioned. In this Review, we argue that such scepticism is unjustified. We outline that haematopoietic defects and cancer predisposition are manifestations of FA gene defects in mice, albeit only in certain genetic backgrounds and under certain conditions. Most importantly, recent work has shown that developmental defects in FA mice also arise with concomitant inactivation of acetaldehyde metabolism, giving a strong clue about the nature of the endogenous lesion that must be repaired by the functional FA pathway. This body of work provides an excellent example of a paradox in FA research: that the dissimilarity, rather than the similarity, between mice and humans can provide insight into human disease. We expect that further study of mouse models of FA will help to uncover the mechanistic background of FA, ultimately leading to better treatment options for the disease.

Les modèles animaux de l’anémie de Fanconi

“…Les revues de la littérature de Parmar et al [22] et de Bakker et al [23] en dressent une synthèse complète. Nous nous attarderons ici, à ne traiter que de la rationalisation des controverses actuelles.…”

“…Nous nous attarderons ici, à ne traiter que de la rationalisation des controverses actuelles. Tout d'abord, bien que la souche C57BL/6J présente des phénotypes plus marqués que les autres souches (129, FVB, BALBc) [23,24], un rôle plus important pendant le développement embryonnaire et/ou des fonctions additionnelles de certaines protéines FANC pourraient causer une mortalité embryonnaire (modèles murins invalidés Fancd2 -/-, Palb2 -/-, Brca1 -/-et Brca2 -/-) et une faible proportion des groupes de complémentation humains correspondants. La mortalité embryonnaire chez les animaux Fancd2 -/-Fancg -/-traduit que ces deux protéines ne sont pas épistatiques, c'est-à-dire que l'une de ces deux protéines (ou les deux) pourraient avoir des fonctions dans une autre voie métabolique distincte de la voie FA-BRCA [25].…”

“…Enfin, il a été avancé que la défaillance de la moelle osseuse chez les patients présentant l'anémie de Fanconi serait due à une entrée accé-lérée des cellules souches hématopoïétiques dans le cycle cellulaire afin de compenser leur moins grand nombre. Ce processus protègerait la moelle osseuse à court terme, mais épuiserait la réserve de cellules souches en les précipitant vers leur recyclage [23]. Un autre point à nuancer est l'absence de prédisposition au cancer.…”

“…Or, les souris possèdent des télomères 40 à 60 fois plus longs que ceux de l'homme. Ceci pourrait ralentir la vitesse d'apparition de ces phénotypes [23]. Les souris Fancc -/-Tert +/-(telomerase reverse transcriptase) ont ainsi permis de montrer que la voie FA-BRCA serait impliquée dans le maintien de la longueur des télomères lorsque les cellules hématopoïétiques sont stressées [42].…”

“…Les souris Fancc -/-Tert +/-(telomerase reverse transcriptase) ont ainsi permis de montrer que la voie FA-BRCA serait impliquée dans le maintien de la longueur des télomères lorsque les cellules hématopoïétiques sont stressées [42]. Enfin, une diminution du nombre de cellules souches primordiales embryonnaires expliquerait les problèmes de fertilité et le retard staturo-pondéral (un retard de croissance lié à la taille et au poids) chez la souris [23,43,44]. Il a été confirmé chez le poisson zèbre [20,43,44] que les protéines FANC influencent la survie et la prolifération des cellules souches germinales [45].…”