Kill the Killers: terapia con células Natural Killer en pacientes pediátricos con cáncer refractario

Abstract

RESUMEN Introducción:En el momento actual, los tumores sólidos refractarios al tratamiento convencional constituyen la principal causa de muerte en la edad pediátrica. Por tanto, es necesario desarrollar y consolidar nuevos tratamientos. Las células Natural Killer (NK) constituyen la primera línea de defensa del sistema inmune frente al desarrollo de células tumorales. Planteamos una nueva estrategia de terapia celular antitumoral en niños con cánceres refractarios, inmunoterapia con células NK estimuladas con interleucina 15 (IL-15). Pacientes y Métodos: En 22 pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios y en controles sanos determinamos mediante citometría de flujo multiparamétrica y fluorescencia resuelta en el tiempo, el fenotipo y la actividad citotóxica de las células NK, respectivamente. En ratones inmunodeficientes desarrollamos un modelo de neuroblastoma metastático muy agresivo y terapia de rescate con células Natural Killer estimuladas con IL-15. Resultados: Los pacientes pediátricos con cáncer refractario tienen un mayor porcentaje de células NK bright y una menor actividad citotóxica. La estimulación con IL-15 mejora la citotoxicidad in vitro y disminuye la carga tumoral in vivo. Conclusiones: Las células NK estimuladas con IL-15 constituyen una prometedora estrategia antitumoral. INTRODUCCIÓNLos tumores sólidos en su totalidad constituyen el cáncer infantil más frecuente en la edad pediátrica 1 . Aproximadamente más de la mitad de los pacientes pediátricos con tumores sólidos tienen enfermedad avanzada a su diagnóstico 2 . Siendo el pronóstico muy desfavorable en los pacientes con enfermedad metastásica 3 . El pronóstico es particularmente pobre en los pacientes con enfermedad metastá-sica en hueso, médula ósea, y en las recaídas, donde prácticamente todos los pacientes fallecen por progresión de la enfermedad. Por ejemplo, para pacientes con Sarcoma de Ewing refractario la tasa de supervivencia a largo plazo es actualmente menor del 20% y menor del 10% si la recaída sucede dentro de los 2 primeros años 4,5 . Las estrategias de quimioterapia de segunda línea en este tipo de pacientes son realmente poco exitosas, habiéndose alcanzado el techo terapéutico. Es por esto que son necesarias nuevas aproximaciones terapéuticas que supongan una alternativa a la quimioresistencia de estos tumores.El papel del sistema inmune en el reconocimiento tumoral y en su eliminación es conocido desde hace décadas. Su potencial es tal, que la mayoría de las personas sanas eliminan células tumorales a diario gracias a un eficaz sistema inmune 6 . Se han descrito en pacientes con cáncer, alteraciones del sistema inmune adaptativo como aumento de células T reguladoras, disminución de células T CD8 efectoras, aumento de citocinas reguladoras como IL-10 7 . Sin embargo el papel del sistema inmune innato no ha sido estudiado sistemáticamente. En los últimos años el conocimiento en la inmunobiología del cáncer ha identificado a las células Natural