Intracardiac septation requires hedgehog-dependent cellular contributions from outside the heart

Abstract

Septation of the mammalian heart into four chambers requires the orchestration of multiple tissue progenitors. Abnormalities in this process can result in potentially fatal atrioventricular septation defects (AVSD). The contribution of extracardiac cells to atrial septation has recently been recognized. Here, we use a genetic marker and novel magnetic resonance microscopy techniques to demonstrate the origins of the dorsal mesenchymal protrusion in the dorsal mesocardium, and its substantial contribution to atrioventricular septation. We explore the functional significance of this tissue to atrioventricular septation through study of the previously uncharacterized AVSD phenotype of Shh -/-mutant mouse embryos. We demonstrate that Shh signaling is required within the dorsal mesocardium for its contribution to the atria. Failure of this addition results in severe AVSD. These studies demonstrate that AVSD can result from a primary defect in dorsal mesocardium, providing a new paradigm for the understanding of human AVSD.

Cilia and coordination of signaling networks during heart development

“…89 In line with this, tissue-specific deletion of Hh signaling components suggests that Hh signaling is required within the SHF and cardiac neural crest for normal development of the OFT 87,90 and within the dorsal mesocardium for atrioventricular (AV) septation and AV valve development. 91 The TGFβ/Bone Morphogenic Protein (BMP) signaling network also plays a critical role during heart development. 92 This network comprises a multitude of different ligand types that act through the activation of a family of transmembrane receptor serine/threonine kinases, which in part activate Smad transcription factors to elicit different cellular responses during development and in tissue homeostasis.…”

Cooperative and antagonistic roles for Irx3 and Irx5 in cardiac morphogenesis and postnatal physiology

“…3L, asterisk) seemed to be due to a defect in the fusion between the AV endocardial cushions and the DMP. In an attempt to understand the cellular origin of the DMP defect and given that the DMP derives from Isl1-expressing second heart field derivatives (Goddeeris et al, 2008), we used Isl1::Cre mice, which effectively delete within all second heart field derivatives (Yang et al, 2006). Interestingly, this conditional mutant recapitulated the DKO phenotype, including the lack of DMP, with an additional defect in the tissues targeted in this Cre line in the form of a persistent truncus arteriosus (Fig.…”

Cils et morphogenèse cardiaque

“…Ainsi, dans le coeur embryonnaire qui est un tube, les chambres cardiaques (oreillettes, ventricules) et les gros vaisseaux (artère pulmonaire, aorte) doivent être cloisonnés (Figure 2). Parmi les cellules qui participent à ce processus, il y a des précurseurs méso-dermiques (Figure 3, E8,5-E10,5) qui expriment le récepteur Patched-1 ou le facteur de transcription Gli1, ce qui indique que ces cellules sont sensibles à la sécrétion de Shh par les cellules voisines de l'endoderme de l'intestin antérieur [26,27]. Par traçage génétique avec une recombinase Cre inductible dont l'expression dépend des séquences régulatrices de Gli1, il a été montré que ces cellules participent à la cloison des oreillettes et à l'artère pulmonaire [26].…”

“…Par traçage génétique avec une recombinase Cre inductible dont l'expression dépend des séquences régulatrices de Gli1, il a été montré que ces cellules participent à la cloison des oreillettes et à l'artère pulmonaire [26]. Ainsi, en présence d'une mutation de Shh ubiquitaire [28] ou de celle du co-récepteur Smoothened spécifiquement dans les cellules précurseurs du second champ cardiaque [27,29], la cloison des oreillettes ne se forme pas, l'artère pulmonaire est atrophiée et le cloisonnement des ventricules est incomplet. Ces animaux ne survivent pas après la naissance, en raison de l'impossibilité d'apporter aux organes un sang suffisamment oxygéné.…”

“…Ces animaux ne survivent pas après la naissance, en raison de l'impossibilité d'apporter aux organes un sang suffisamment oxygéné. L'action de Shh est nécessaire à la survie [28] ou à la prolifération [30] cellulaires, ou bien elle module la différenciation musculaire [24,27,31]. Puisque Shh a besoin du cil primaire pour activer sa voie de signalisation, les mutations qui affectent la ciliogenèse affectent le cloisonnement du coeur.…”