Insight Into the Function of RIPK4 in Keratinocyte Differentiation and Carcinogenesis

Abstract

The receptor-interacting protein kinase 4 (RIPK4), a member of the RIPK family, was originally described as an interaction partner of protein kinase C (PKC) β and PKCδ. RIPK4 is identified as a key regulator of keratinocyte differentiation, cutaneous inflammation, and cutaneous wound repair. The mechanism by which RIPK4 integrates upstream signals to initiate specific responses remains elusive. Previous studies have indicated that RIPK4 can regulate several signaling pathways, including the NF-κB, Wnt/β-catenin, and RAF/MEK/ERK pathways. Furthermore, RIPK4-related biological signaling pathways interact with each other to form a complex network. Mounting evidence suggests that RIPK4 is aberrantly expressed in various kinds of cancers. In several types of squamous cell carcinoma (SCC), the mutations that drive aggressive SCC have been found in RIPK4. In addition, the function of RIPK4 in carcinogenesis is probably tissue-specific, since RIPK4 can play a dual role as both a tumor promoter and a tumor suppressor in different tumor types. Therefore, RIPK4 may represent as an independent prognostic factor and a promising novel therapeutic target, which can be used to identify the risks of patients and guide personalized treatments. In future, RIPK4-interacting pathways and precise molecular targets need to be investigated in order to further elucidate the mechanisms underlying epidermal differentiation and carcinogenesis.

Rola białka RIPK4 w fizjologii naskórka.

“…Okazało się, że u myszy Ripk4 -/naskórek pozbawiony jest warstwy rogowej, a zamiast niego występuje gruba warstwa płaskich parakeratotycznych komórek (zawierającymi jądra komórkowe). Ponadto naskórek cechuje hiperplazja warstwy kolczystej i ziarnistej, co sprawia, że jego funkcje ochronne są poważnie zaburzone [9,10]. Co ciekawe, heterozygotyczne myszy Ripk4 +/fenotypowo nie różnią się od myszy dzikich Ripk4 +/+ .…”

“…Aktywowany PKC promuje różnicowanie keratynocytów poprzez indukowanie ekspresji różnych genów związanych z tym procesem. Wykazanie, że kinaza RIPK4 oddziałuje z białkową kinazą C, stanowiło podstawę do poznania molekularnych mechanizmów zaangażowania RIPK4 w tym procesie [10]. I faktycznie, obniżenie poziomu RIPK4 przez siRNA powoduje wzrost poziomu inhibitora czynnika jądrowego kappa B (IκBα), wykazując po raz kolejny, że RIPK4 prowadzi do aktywacji szlaku NF-κB [13].…”

“…Skutkiem tego jest brak procesu różnicowania się keratynocytów. Jedna z takich mutacji zmiany sensu (missensownych mutacji) w domenie kinazowej RIPK4 (pIle121Asn) została zidentyfikowana w zespole płetwistości podkolanowych Bartsocas-Papas (BPS), charakteryzującego się występowaniem nieprawidłowości czaszkowo-twarzowych, kończynowych oraz narządów płciowych [10,16]. Natomiast De Groote i wsp.…”

“…Ze względu na udział kinazy RIPK4 w procesie różnicowania się keratynocytów mutacje w genie prowadzące do syntezy nieprawidłowego białka mogą skutkować w nie-prawidłowym formowaniu się naskórka [10]. Gen RIPK4 kodujący białko RIPK4 zlokalizowany jest na chromosomie 21q22.3.…”

“…Zaprojektowanie mutanta punktowego RIPK4 o zmniejszonej aktywności domeny kinazowej pozwoliło wykazać, że domena ta jest niezbędna i wystarczająca, aby białko mogło aktywować szlak NF-κB. Z kolei występujące na C-końcu powtórzenia ankirynowe poprzez wewnątrzcząsteczkowe interakcje mogą prowadzić do zahamowania aktywności domeny kinazowej RIPK4, wywierając dominujący negatywny efekt na jej zdolność do aktywacji czynnika NF-κB [7,10]. Badania na keratyno-cytach, również potwierdzają powyższe doniesienia [1,11].…”