2017
DOI: 10.1126/science.aal1807
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Abstract: The parasitic protists of the genus infect humans and domestic mammals, causing severe mortality and huge economic losses. The most threatening trypanosomiasis is Chagas disease, affecting up to 12 million people in the Americas. We report a way to selectively kill by blocking glycosomal/peroxisomal import that depends on the PEX14-PEX5 protein-protein interaction. We developed small molecules that efficiently disrupt the PEX14-PEX5 interaction. This results in mislocalization of glycosomal enzymes, causing me… Show more

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“…Die gegenwärtigen Behandlungsmçglichkeiten (Pentamidin, Suramin, Eflornithin, Nifurtimox, Melarsoprol und Benznidazol) sind aufgrund dosisbegrenzender Nebenwirkungen und zunehmender Therapieresistenz nicht zufriedenstellend. [2] PEX5 erkennt und bindet an sogenannte Frachtproteine;das sind Glykolyseenzyme,d ie fürd en Transport vom Zytoplas-ma in das Glykosom bestimmt sind. [1] Das überwiegende Auftreten von Tr ypanosomien in unterentwickelten Länder,d as Fehlen eines Impfstoffs bzw.e iner effektiven medikamentçsen Behandlung hat die WHO dazu veranlasst, die Schlafkrankheit und die Chagas-Krankheit als vernachlässigte Tr openkrankheiten einzustufen.…”
unclassified
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“…Die gegenwärtigen Behandlungsmçglichkeiten (Pentamidin, Suramin, Eflornithin, Nifurtimox, Melarsoprol und Benznidazol) sind aufgrund dosisbegrenzender Nebenwirkungen und zunehmender Therapieresistenz nicht zufriedenstellend. [2] PEX5 erkennt und bindet an sogenannte Frachtproteine;das sind Glykolyseenzyme,d ie fürd en Transport vom Zytoplas-ma in das Glykosom bestimmt sind. [1] Das überwiegende Auftreten von Tr ypanosomien in unterentwickelten Länder,d as Fehlen eines Impfstoffs bzw.e iner effektiven medikamentçsen Behandlung hat die WHO dazu veranlasst, die Schlafkrankheit und die Chagas-Krankheit als vernachlässigte Tr openkrankheiten einzustufen.…”
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“…Diese Problematik trifft auch auf die überwiegend hydrophobe PEX14/PEX5-Wechselwirkung und Verbindung 3 zu, deren Molekulargewicht, und mçglicherweise auch Hydrophobie,d ie entsprechenden Schwellenwerte der Lipinski-Regeln überschreiten. [2]. [9] Ein Argument fürdiese Denkweise ist die jüngste klinische Zulassung von ABT-199 als dem ersten orthosterischen, niedermolekularen Hemmstoff einer intrazellulären Protein-Protein-Wechselwirkung (Venetoclax, Handelsnamen Venclexta (in den USA) bzw.…”
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