Inhibition of the Expression of TGF-�1 and CTGF in Human Mesangial Cells byExendin-4, a Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist

Abstract

Background: Despite the presence of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) in kidney tissues, its direct effect on diabetic nephropathy remains unclear. The transforming growth factor-β₁(TGF-β₁) and the connective tissue growth factor (CTGF) both induce extracellular matrix accumulation and persistent fibrosis in the glomerular mesangium of patients with diabetic nephropathy. Objective: Herein, we demonstrate that a GLP-1R agonist, exendin-4, exerts renoprotective effects through its influence on TGF-β₁and CTGF in human mesangial cells (HMCs), cultured in a high glucose medium. Method: HMCs, cultured in a high glucose medium, were used for the current study. The direct effect of exendin-4 on TGF-β₁and CTGF expression was confirmed in HMCs. MDL-12330A (a specific adenylate cyclase inhibitor) and PKI14-22 (a protein kinase A inhibitor) were used to examine the role of the cAMP signaling pathway in exendin’s anti-fibrosis action. Results: The findings showed that exendin-4 inhibited the proliferation of HMCs, and upregulated the expression of TGF-β₁and CTGF, induced by high glucose. The effect of exendin-4 is largely dependent on the activation of adenylate cyclase. Conclusion: This study provides new evidence that GLP-1 acts as an antifibrotic agent in HMCs.

Protection of Glucagon-Like Peptide-1 in Cisplatin-Induced Renal Injury Elucidates Gut-Kidney Connection

“…46 Limei et al reported that DPP-4 inhibitor sitagliptin administered to hypertensive rats spontaneously improved endothelial function by restoring nitric oxide bioavailability. 47 Glorie et al reported that DPP-4 inhibitor vildagliptin attenuated AKI in a rat ischemia-reperfusion model.…”

Nonglycemic effects of incretins in patients with long-term type 1 diabetes mellitus and chronic kidney disease

“…В экспериментах на лабораторных крысах с СД-1 применение эксендина-4 способствовало уменьшению альбуминурии, гипертрофии клубочков, макрофагальной инфильтрации клубочков, снижению развития фиброза и тубулопатии вне зависимости от уровня глюкозы в крови [34]. В исследованиях in vitro с использованием культур мезангиальных клеток человека применение агонистов рецептора ГПП-1 способствовало снижению экспрессии одного из основных профиброгенных факторов -транс-формирующего фактора роста β-1 [35].…”

Incretin-based therapy: renal effects

“…Эксендин-4 ослаблял нарушение функ-ции почек в моделях никотинового повреждения почек и при изнурительных физических нагрузках [32]. В усло-виях in vitro эксендин-4 подавлял пролиферацию мезан-гиоцитов, индуцированную избытком глюкозы [33,34]. При этом снижалась секреция фибронектина и экс-прессия TGFβ1 и фактора роста соединительной ткани (CTGF) [33].…”

“…В усло-виях in vitro эксендин-4 подавлял пролиферацию мезан-гиоцитов, индуцированную избытком глюкозы [33,34]. При этом снижалась секреция фибронектина и экс-прессия TGFβ1 и фактора роста соединительной ткани (CTGF) [33]. Таким образом, нефропротективный эф-фект эксендина-4 и его синтетического аналога эксе-натида может быть реализован вне сахароснижающего действия этих веществ.…”