Influence of nucleophosmin/B23 on DNA binding and transcriptional activity of the androgen receptor in prostate cancer cell

Abstract

The promotion and progression of prostate cancer (PCa) are associated with androgen receptor (AR) signalling. AR functions are modulated by a variety of co-factors amongst which we identified the nucleophosmin (NPM/ B23), a member of the histone chaperone family. Here, we show that NPM is overexpressed in PCa compared to normal adjacent tissues. AR and NPM interact in vitro and in vivo, and NPM is critical for androgen-dependent transcriptional activation in LNCaP cells as an anti-NPM siRNA downregulates transcription of a transfected androgen response element (ARE)-containing reporter promoter as well as expression of the endogenous androgen responsive prostate-specific antigen (PSA) gene. By investigating the effect of NPM on AR, we have also observed that NPM enhances AR binding to an ARE in vitro in electrophoretic gel mobility-shift assay experiments. Chromatin immunoprecipitation studies further demonstrated that both AR and NPM associate with AREs of the PSA gene in vivo. Altogether, our data suggest that the molecular histone chaperone NPM could regulate AR functions by promoting assembly of ARcontaining regulatory complexes and that high levels of NPM might alter AR functions in PCa.

Deleted in Breast Cancer 1, a Novel Androgen Receptor (AR) Coactivator That Promotes AR DNA-binding Activity

“…HMG1/2 enhances DNA-binding activity of steroid hormone receptors such as progesterone receptor, glucocorticoid receptor, and AR (51,52). Nucleophosmin was shown to enhance AR DNA-binding and transcriptional activity (53). Thus, an important finding in this study was that DBC1 not only enhanced AR DNA-binding activity in vitro, but also that it was required for efficient binding of AR to the PSA enhancer in LNCaP cells.…”

NPM : un nouvel acteur dans le cancer de la prostate ?

“…NPM est fortement exprimée avec le récepteur des androgènes dans les tumeurs prostatiques par comparaison avec le tissu sain adjacent [7]. Des études complémentaires ont ensuite démontré que NPM interagit avec le récepteur des androgènes pour contrô-ler l'expression de ce dernier et sa capacité à activer la transcription en réponse aux androgènes.…”

“…Des études complémentaires ont ensuite démontré que NPM interagit avec le récepteur des androgènes pour contrô-ler l'expression de ce dernier et sa capacité à activer la transcription en réponse aux androgènes. Puisque NPM interagit fortement avec le domaine de liaison à l'ADN, nous avons également constaté que la capacité de liaison à l'ADN du récepteur est fortement augmentée lorsque le taux de NPM est plus élevé ( Figure 1A) [7]. Ces résultats révèlent que NPM pourrait contrôler l'activité de transcription du récepteur des androgènes en renforçant sa capacité de liaison aux éléments cis régu-lateurs présents au sein des régions promotrices de ses gènes cibles.…”

“…Ces résultats révèlent que NPM pourrait contrôler l'activité de transcription du récepteur des androgènes en renforçant sa capacité de liaison aux éléments cis régu-lateurs présents au sein des régions promotrices de ses gènes cibles. Une analyse réalisée par immunoprécipi-tation de chromatine (ChIP) indique que NPM se dissocie de la chromatine en présence d'androgènes alors que le récepteur est recruté de manière spécifique au niveau de ses ARE [7]. À partir de ces résultats, nous proposons que la protéine NPM facilite le recrutement du récepteur des androgènes au niveau de la chromatine pour activer la transcription en réponse aux androgè-nes, sans toutefois être présente dans le complexe final d'initiation de la transcription ( Figure 1B).…”

“…La partie carboxy-terminale contient un domaine d'hétéro-dimérisation et de liaison aux acides nucléiques (HeD/NBD) [6]. B. Dans les cellules tumorales de prostate, NPM est surexprimée ce qui altère les mécanismes régulateurs de l'activation de la transcription dépendante de AR [7]. NPM agirait comme une plate-forme de recrutement facilitant la liaison de AR et de p300 à la chromatine puis l'activation de la transcription après acétylation des histones et remodelage chromatinien (adapté de [3]).…”