Infectious stimuli promote malignant B-cell acute lymphoblastic leukemia in the absence of AID

Abstract

The prerequisite to prevent childhood B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is to decipher its etiology. The current model suggests that infection triggers B-ALL development through induction of activation-induced cytidine deaminase (AID; also known as AICDA) in precursor B-cells. This evidence has been largely acquired through the use of ex vivo functional studies. However, whether this mechanism governs native non-transplant B-ALL development is unknown. Here we show that, surprisingly, AID genetic deletion does not affect B-ALL development in Pax5-haploinsufficient mice prone to B-ALL upon natural infection exposure. We next test the effect of premature AID expression from earliest pro-B-cell stages in B-cell transformation. The generation of AID off-target mutagenic activity in precursor B-cells does not promote B-ALL. Likewise, known drivers of human B-ALL are not preferentially targeted by AID. Overall these results suggest that infections promote B-ALL through AID-independent mechanisms, providing evidence for a new model of childhood B-ALL development.

Interplay between UNG and AID governs intratumoral heterogeneity in mature B cell lymphoma

“…We again found no survival reduction and no apparent histological differences in R26 +/AID Vav-Cre +/TG mice compared to control R26 +/+ Vav-Cre +/TG mice ( Figure 2B). Likewise, R26 +/AID mb1 +/cre mice did not show increased lymphoma incidence compared to R26 +/+ mb1 +/cre littermates 43 .…”

Los estímulos infecciosos promueven la leucemia linfoblástica aguda de células B

“…Hoy en día no hay duda de que ciertos factores ambientales influyen en la génesis de las leucemias agudas como son las radiaciones ionizantes [5,6]. Las infecciones siempre han estado en el punto mira en su implicación en el desarrollo de las leucemias infantiles [7,8], pero no se había comprobado experimentalmente hasta que nuestro grupo demostró recientemente la evidencia genética que mecanísticamente conecta la exposición a la infección con el desarrollo de LLA mediante dos aproximaciones experimentales diferentes [9][10][11].…”

“…En la primera aproximación experimental mimetizamos la susceptibilidad genética de niños con LLA que a menudo tienen mutaciones en el gen PAX5 [12,13], que participa en el desarrollo de células B del sistema inmune, pero en los que las mutaciones por sí solas no causan la enfermedad. Sin embargo, los ratones Pax5+/-desarrollaron LLA al ser expuestos a infecciones comunes, pero ratones genéticamente idénticos mantenidos en un ambiente estéril no lo hicieron [9,11]. El análisis genómico de las células leucémicas reveló que las células tumorales habían adquirido mutaciones en el gen Jak3 siendo éste el evento secundario de la transformación celular.…”

“…El segundo modelo experimental que utilizamos para identificar los mecanismos responsables de la conversión del clon preleucémico en LLA, tiene como principio mimetizar el subtipo más común de leucemia infantil que son las leucemias LLA con la translocación ETV6-RUNX1 [10][11]. No todos los niños portadores de la fusión ETV6-RUNX1 desarrollan la leucemia por lo que tiene que existir un evento genético secundario que complete el proceso leucemogénico.…”

“…No todos los niños portadores de la fusión ETV6-RUNX1 desarrollan la leucemia por lo que tiene que existir un evento genético secundario que complete el proceso leucemogénico. En este trabajo hemos visto cómo las infecciones también juegan un papel clave en el proceso de transformación de clones preleucémicos ETV6-RUNX1 [10,11]. El evento oncogénico en este caso también es la infección, que es capaz de facilitar la acumulación de eventos genéticos secundarios necesarios para la transformación tumoral.…”