Implications of the Innate Immune Response to Adenovirus and Adenoviral Vectors

Abstract

Adenovirus (AdV) is a common cause of respiratory illness in both children and adults. Respiratory symptoms can range from those of the common cold to severe pneumonia. Infection can also cause significant disease in the immunocompromised and among immunocompetent subjects in close quarters. Fortunately, infection with AdV in the normal host is generally mild. This is one reason why its initial use as a gene-therapy vector appeared to be so promising. Unfortunately, both innate and adaptive responses to the virus have limited the development of AdV vectors as a tool of gene therapy by increasing toxicity and limiting duration of transgene expression. This article will focus on the innate immune response to infection with wild-type AdV and exposure to AdV gene-therapy vectors. As much of the known information relates to the pulmonary inflammatory response, this organ system will be emphasized. This article will also discuss how that understanding has led to the creation of new vectors for use in gene therapy.

Adenovirus infections in immuncompromised patients

“…Az adenovírus-fertőzések kockázata egy éve fennálló AIDS-betegség esetén 28% (17%, ha a CD4+ T-sejtek száma >200/mm 3 , illetve 38%, ha a CD4+ T-sejtek szá-ma <200/mm 3 ). E betegekben az adenovírusok leggyakrabban pneumoniát, hepatitist, meningoencephalitist, nephritist, gastrointestinalis, valamint halálos disszeminált fertőzéseket okoznak [44].…”

“…E gének termékei a gazdasejt átprogramozásában és a szervezet immunreakcióinak elkerülésében is szerepet játszanak. Ezzel a perzisztens és latens fertőzések is lehetővé válnak [3,4]. A virion szerkezeti fehérjéit a késői gének (late genes, L1-L5) kódolják.…”

“…A fertőzött sejtben szá-mos génexpressziós változás történik (citokinek, kemokinek, valamint ezek receptorainak és adhéziós molekulák génjei), amelyek gyulladásos válaszreakciót indítanak el, annak protektív és szövetkárosító hatásai-val együtt [3]. A citokinek másik forrása a fertőzött alveolaris macrophagok.…”

“…A tüdő szöveteiben komplement vagy IgG jelenlétében, a neutrophilek által bekebelezett adenovírusok a májba kerülve különböző kemokinek termelésével járulnak hozzá a szövetkáro-sodás kialakulásához. A kis antimikrobiális peptidek (defenzinek, cathelicidek, thrombocidinek, a tüdő felületaktív anyagai) képződésének zavarai megváltoztat-ják az adenovírusok eliminációját és gátolják a gyulladásos reakciókat [3]. Fertőzést követően a hexonnal szemben csoportspecifi kus, nem neutralizáló antitestek képződnek, míg a fi ber szerotípus-specifi kus, neutralizáló ellenanyagok képződését váltja ki [2].…”

“…Az első generációs adenovírus-vektorok extrém magas (például: 10 11 víruspartikula/kg) dózisú alkalmazása számos ártalmas mellékhatással járt, amelyek a veleszületett és adaptív immunrendszert érin-tették, májkárosodást, sokk kialakulását okozták [3]. Az adenovírusok immunmodulációs képességeinek további tanulmányozása [10] újabb vektorkonstrukciók kialakításához vezetett, a mellékhatások csökkentése érdekében.…”