HIV-1 Nef Interferes with Host Cell Motility by Deregulation of Cofilin

Abstract

HIV-1 Nef is a key factor in AIDS pathogenesis. Here, we report that Nef potently inhibits motility of fibroblasts and chemotaxis of HIV-1-infected primary human T lymphocytes toward the chemokines SDF-1alpha, CCL-19, and CCL-21 ex vivo. Furthermore, Nef inhibits guided motility of zebrafish primordial germ cells toward endogenous SDF-1a in vivo. These migration defects result from Nef-mediated inhibition of the actin remodeling normally triggered by migratory stimuli. Nef strongly induces phosphorylation of cofilin, inactivating this evolutionarily conserved actin-depolymerizing factor that promotes cell motility when unphosphorylated. Nef-dependent cofilin deregulation requires association of Nef with the cellular kinase Pak2. Disruption of Nef-Pak2 association restores the cofilin phosphorylation levels and actin remodeling that facilitate cell motility. We conclude that HIV-1 Nef alters Pak2 function, which directly or indirectly inactivates cofilin, thereby restricting migration of infected T lymphocytes as part of a strategy to optimize immune evasion and HIV-1 replication.

Le VIH-1 pilote la migration des macrophages

“…La protéine virale Nef est capable de modifier le cytosquelette d'actine des lymphocytes T et, ainsi, leur migration [7]. Nous avons donc étudié l'effet de Nef sur la structure d'actine principale des macrophages : les podosomes.…”

“…Dans un travail récent [2], nous avons montré in vitro que l'infection des macrophages humains par le VIH-1 inhibe leur migration en 2D et leur migration 3D amiboïde mais que, en revanche, le mode migratoire mésenchymateux est stimulé. Dans le cas des lymphocytes T CD4, qui migrent uniquement selon le mode amiboïde, l'infection inhibe leur migration [1,7]. C'est la protéine virale Nef, un facteur de virulence majeur du VIH-1, qui reprogramme à la fois la migration des cellules T [7] et celle des macrophages [2] (Figure 1).…”

“…Dans le cas des lymphocytes T CD4, qui migrent uniquement selon le mode amiboïde, l'infection inhibe leur migration [1,7]. C'est la protéine virale Nef, un facteur de virulence majeur du VIH-1, qui reprogramme à la fois la migration des cellules T [7] et celle des macrophages [2] (Figure 1). Les conséquences de ces modifications dans les macrophages ont été étudiées in vivo, en utilisant des souris transgéniques (Tg) exprimant Nef sous contrôle du promoteur du gène codant pour CD4 [8].…”

“…Ainsi, en affectant les podosomes, le VIH-1 contrôle les capacités migratoires des macrophages : il réduit la migration 2D et améliore la migration 3D mésenchymateuse [2]. Enfin, concernant l'effet de l'infection sur la migration amiboïde des macrophages, nous nous sommes basés sur les travaux réalisés sur les lymphocytes T, qui rapportent une inhibition par Nef de la migration amiboïde via l'augmentation du niveau de phosphorylation de la cofiline [7]. Dans les macrophages infectés, la phosphorylation de la cofiline n'est pas modifiée [2] et le méca-nisme par lequel Nef inhibe la migration amiboïde reste à caractériser.…”

Cofilin-1 is involved in regulation of actin reorganization during influenza A virus assembly and budding

“…The mammalian cofilin-1 is the most ubiquitous and involved in viral infection. HIV-1 inactivates cofilin to optimize immune evasion, replication, release, and cell-cell transmission [19,20,21]. We have previously reported that cofilin-1 play a crucial role in mediating biphasic F-actin dynamics to facilitate HSV-1 infection and replication [22,23].…”