Histone modifications: Targeting head and neck cancer stem cells

Abstract

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer worldwide, and is responsible for a quarter of a million deaths annually. The survival rate for HNSCC patients is poor, showing only minor improvement in the last three decades. Despite new surgical techniques and chemotherapy protocols, tumor resistance to chemotherapy remains a significant challenge for HNSCC patients. Numerous mechanisms underlie chemoresistance, including genetic and epigenetic alterations in cancer cells that may be acquired during treatment and activation of mitogenic signaling pathways, such as nuclear factor kappa-light-chain-enhancer-of activated B cell, that cause reduced apoptosis. In addition to dysfunctional molecular signaling, emerging evidence reveals involvement of cancer stem cells (CSCs) in tumor development and in tumor resistance to chemotherapy and radiotherapy. These observations have sparked interest in understanding the mechanisms involved in the control of CSC function and fate. Post-translational modifications of histones dynamically influence gene expression independent of alterations to the DNA sequence. Recent findings from our group have shown that pharmacological induction of post-translational modifications of tumor histones dynamically modulates CSC plasticity. These findings suggest that a better understanding of the biology of CSCs in response to epigenetic switches and pharmacological inhibitors of histone function may directly translate to the development of a mechanism-based strategy to disrupt CSCs. In this review, we present and discuss current knowledge on epigenetic modifications of HNSCC and CSC response to DNA methylation and histone modifications. In addition, we discuss chromatin modifications and their role in tumor resistance to therapy.

Sensitizing mucoepidermoid carcinomas to chemotherapy by targeted disruption of cancer stem cells

“…Administration of SAHA induces the acetylation of tumor chromatin as detected by ac.H3 (Lys9) (Supplementary Figure 4A). Acetylation of core histone proteins also drives cellular differentiation while restricting transformation [55, 56]. We assessed the IC 50 of SAHA in adherent MEC cell lines.…”

Treatment of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma According on the Specific Molecular Features of the Tumor (A Literature Review)

“…Эпи-генетические изменения позиционируются как основной механизм резистентности опухоли к химио-терапии, причем клетки-предшественники раковых клеток служат в качестве депо самообновляющихся клеток, лежащих в основе резистентности опухоли к лечению. Эпигенетические модификации могут позволить этим клеткам адаптироваться к режимам терапии без появления новых мутаций [41]. К при-меру, установлено, что NFκB локализован в ядре при ПРГШ, где он модифицирует организацию хро-матина путем влияния на ацетилирование гистона 3, конденсируя хроматин, и уменьшает чувствительность опухолевых клеток к хроматину [42].…”

“…К при-меру, установлено, что NFκB локализован в ядре при ПРГШ, где он модифицирует организацию хро-матина путем влияния на ацетилирование гистона 3, конденсируя хроматин, и уменьшает чувствительность опухолевых клеток к хроматину [42]. Таким образом, лечение с использованием ингибиторов гистоновой деацетилазы повторяет эффект ингибирования NFκB, сенсибилизируя опухолевые клетки к химиопрепара-там [41]. Интересно, что те же ингибиторы гистоновой деацетилазы требуются для поддержания предше-ственников опухолевых клеток в их состоянии [43].…”

Epigenetic Regulation of Gene Expression in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Therapeutic Perspectives

“…В ряде работ было показано, что в клетках ОГШ уровень ацетилирования белков-гистонов существенно ниже по сравнению с клетками нормального эпителия, что свидетельствует о патоло-гически высокой активности ферментов деацетилаз [48]. Этот феномен формируется разными регулятор-ными механизмами, включая регуляторный аппарат микроРНК.…”