Highly unsaturated fatty acid induced tumour regression in glioma pharmacodynamics and bioavailability of gamma linolenic acid in an implantation glioma model: effects on tumour biomass, apoptosis and neuronal tissue histology

Leaver, H.A.; Wharton, Stephen; Bell, Helen; Leaver-Yap, I.M.M.; Whittle, Ian R.

doi:10.1054/plef.2002.0431

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“…tumor regression (8,9). In addition, clinical studies show that intracerebral injection of ␥-linolenic acid in patients with gliomas induces decreased tumor size (12,13).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Nuclear Factor of Activated T Cells-dependent Down-regulation of the Transcription Factor Glioma-associated Protein 1 (GLI1) Underlies the Growth Inhibitory Properties of Arachidonic Acid

Comba

Almada

Tolosa

et al. 2016

Journal of Biological Chemistry

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Numerous reports have demonstrated a tumor inhibitory effect of polyunsaturated fatty acids (PUFAs). However, the molecular mechanisms modulating this phenomenon are in part poorly understood. Here, we provide evidence of a novel antitumoral mechanism of the PUFA arachidonic acid (AA). In vivo and in vitro experiments showed that AA treatment decreased tumor growth and metastasis and increased apoptosis. Molecular analysis of this effect showed significantly reduced expression of a subset of antiapoptotic proteins, including BCL2, BFL1/A1, and 4-1BB, in AA-treated cells. We demonstrated that down-regulation of the transcription factor gliomaassociated protein 1 (GLI1) in AA-treated cells is the underlying mechanism controlling BCL2, BFL1/A1, and 4-1BB expression. Using luciferase reporters, chromatin immunoprecipitation, and expression studies, we found that GLI1 binds to the promoter of these antiapoptotic molecules and regulates their expression and promoter activity. We provide evidence that AA-induced apoptosis and down-regulation of antiapoptotic genes can be inhibited by overexpressing GLI1 in AA-sensitive cells. Conversely, inhibition of GLI1 mimics AA treatments, leading to decreased tumor growth, cell viability, and expression of antiapoptotic molecules. Further characterization showed that AA represses GLI1 expression by stimulating nuclear translocation of NFATc1, which then binds the GLI1 promoter and represses its transcription. AA was shown to increase reactive oxygen species. Treatment with antioxidants impaired the AAinduced apoptosis and down-regulation of GLI1 and NFATc1 activation, indicating that NFATc1 activation and GLI1 repression require the generation of reactive oxygen species. Collectively, these results define a novel mechanism underlying AA antitumoral functions that may serve as a foundation for future PUFA-based therapeutic approaches.

show abstract

“…tumor regression (8,9). In addition, clinical studies show that intracerebral injection of ␥-linolenic acid in patients with gliomas induces decreased tumor size (12,13).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Nuclear Factor of Activated T Cells-dependent Down-regulation of the Transcription Factor Glioma-associated Protein 1 (GLI1) Underlies the Growth Inhibitory Properties of Arachidonic Acid

Comba

Almada

Tolosa

et al. 2016

Journal of Biological Chemistry

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“…The in vivo studies from Leaver et al [121,123] have tested the efficacy of varying doses of GLA applied directly into the tumour bed via osmotic pumps using the orthotopic C6 glioma model. Normal brain morphology was well preserved with no difference in reactive changes at the infusion site between the control and GLA-treated tumours.…”

Section: Implications For Neuro-oncologymentioning

confidence: 99%

Lipids, Mitochondria and Cell Death: Implications in Neuro-oncology

Colquhoun

2010

Mol Neurobiol

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Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are known to inhibit cell proliferation of many tumour types both in vitro and in vivo. Their capacity to interfere with cell proliferation has been linked to their induction of reactive oxygen species (ROS) production in tumour tissues leading to cell death through apoptosis. However, the exact mechanisms of action of PUFAs are far from clear, particularly in brain tumours. The loss of bound hexokinase from the mitochondrial voltage-dependent anion channel has been directly related to loss of protection from apoptosis, and PUFAs can induce this loss of bound hexokinase in tumour cells. Tumour cells overexpressing Akt activity, including gliomas, are sensitised to ROS damage by the Akt protein and may be good targets for chemotherapeutic agents, which produce ROS, such as PUFAs. Cardiolipin peroxidation may be an initial event in the release of cytochrome c from the mitochondria, and enriching cardiolipin with PUFA acyl chains may lead to increased peroxidation and therefore an increase in apoptosis. A better understanding of the metabolism of fatty acids and eicosanoids in primary brain tumours such as gliomas and their influence on energy balance will be fundamental to the possible targeting of mitochondria in tumour treatment.

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“…Isso posto, pode-se concluir que seu efeito citotóxico se deve a altas concentrações desse ácido graxo. Posteriormente, Leaver et al (2002) em uma análise in vivo, verificaram uma diminuição da proliferação celular e um aumento de células C6 em apoptose quando tratadas com 2mM de GLA infundido a 1µl/h por sete dias (Leaver et al, 2002b).…”

Section: Processos Ligados à Angiogênese Invasão E Migraçãounclassified

“…Foram evidenciados necrose e apoptose com preservação histológica dos neurônios e perda da inflamação aguda nos arredores do tecido (Leaver et al, 2002b). Todavia, apesar da ação do GLA ainda não estar totalmente elucidada, é possível que as células de glioma incorporem preferencialmente os ácidos graxos poliinsaturados em suas membranas, além de possuírem uma inabilidade em aumentar a regulação e atividade da enzima catalase (Preuss et al, 2000).…”

Section: Ação Do Gla Sobre O Tumor De C6 In Vivounclassified

“…É importante mencionar que os estudos em nosso laboratório mostraram que a concentração de 5mM do GLA é mais eficiente em impedir o crescimento do tumor e consequentemente na alteração da expressão gênica em comparação com a concentração de 2mM de GLA no modelo de C6 de glioma de rato. Nos estudos de Leaver et al(2002b) a massa tumoral no grupo infundido com 2mM de GLA foi 50% menor que os controles.Foram evidenciados necrose e apoptose com preservação histológica dos neurônios e perda da inflamação aguda nos arredores do tecido (Leaver et al, 2002b). Todavia, apesar da ação do GLA ainda não estar totalmente elucidada, é possível que as células de glioma incorporem preferencialmente os ácidos graxos poliinsaturados em suas membranas, além de possuírem uma inabilidade em aumentar a regulação e atividade da enzima catalase (Preuss et al, 2000).…”

unclassified

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Análise da expressão de proteínas envolvidas no controle do ciclo celular, apoptose, angiogênese, invasão e migração de células C6 in vitro e in vivo, após o tratamento com o ácido g-linolênico (GLA) e com um novo complexo dirutênico contendo Ibuprofeno (Ru-Ibp).

Benadiba¹

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Tese apresentada ao Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo, para obtenção do Título de Doutor em Ciências (Biologia Celular e Tecidual). São Paulo 2008MARCEL BENADIBA ANÁLISE DA EXPRESSÃO DE PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NO CONTROLE DO CICLO CELULAR, APOPTOSE, ANGIOGÊNESE, INVASÃO E MIGRAÇÃO DE CÉLULAS C6 IN VITRO E IN VIVO, APÓS O TRATAMENTO COM O ÁCIDO γ-LINOLÊNICO (GLA) E COM UM NOVO COMPLEXO DIRUTÊNICO CONTENDO IBUPROFENO (Ru-Ibp)Tese apresentada ao Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo, para obtenção do Título de Doutor em Ciências. Área de concentração: Biologia Celular e TecidualOrientador: Profa. Dra. Alison Colquhoun São Paulo 2008Aos irmãos da mesinha de caridade pelos conselhos e direcionamentos espirituais.Aos meus queridos pais Moses e Rosa pelo eterno amor, carinho e incentivo que nunca me faltaram.Aos meus queridos irmãos Felix e Vidal pelo carinho, apoio e compreensão.À minha querida esposa Alisan pela companhia, respeito, paciência e sincero amor.Aos meus futuros filhos. AGRADECIMENTOSÀ Karina Lawrence Ramos em especial os meus sinceros agradecimentos, pois sem ela eu não estaria aqui. Além do fato de me apresentar à Profa. Alison, sua paciência e atenção nos momentos mais difíceis do início das pesquisas ainda na iniciação científica foram cruciais para meu progresso no Doutorado.À minha orientadora e segunda mãe Alison Colquhoun, que com sua humildade e paciência admiráveis me ensinou a ser o cientista apaixonado que hoje sou. Que apesar das dificuldades no mundo da pesquisa, não desanima nunca! Muito Obrigado Chefe! Ao professor Dr. Jarbas Arruda Bauer pelo espaço em seu laboratório, respeito, risadas, conversas construtivas e pelas maravilhosas aulas que presenciei, das quais, com certeza, lembrarei sempre que estiver dando aula.Às professoras Dra. Marília Cerqueira Leite Seelaender e Dra. Marinilce Fagundes dos Santos pelo importante acolhimento e agradabilíssima convivência.À Profa. Dra. Denise de Oliveira Silva e à Dra. Geise Ribeiro do Instituto de Química da USP pela colaboração.Ao Prof. Dr. Rui Curi e à Dra. Thais Martins de Lima do Departamento de Fisiologia e Biofísica do ICB-USP pela colaboração.Aos meus colegas de laboratório: Fábio Luiz Tavares (que com muita paciência me ajudou nos meus primeiros PCRs), Fio (por todos os momentos que passamos no laboratório, incluindo nos finais de semana), Juliano Andreoli Myialke (pelos favores, paciência, palavras e pelas gargalhadas contagiantes e inconfundíveis), Camila Sommerauer Franchim (pelas incontáveis ajudas, gargalhadas, conversas e muito mais...), Luiz Carnevali Junior (pela amizade e companheirismo em diversos momentos), Emília Ribeiro (pela paciência e compreensão) e às recentes estagiárias Débora e Renata, que apesar do pouco tempo que estão no laboratório já considero grandes amigas.À Celiana, Bete e Heloísa pelo indispensável apoio administrativo.Ao pessoal da Biblioteca do Instituto de Ciências Biomédicas pela atenção e exemplo profissional.Ao pessoal do Xerox, pela eficiência, paciência e...

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Lipids, Mitochondria and Cell Death: Implications in Neuro-oncology

Análise da expressão de proteínas envolvidas no controle do ciclo celular, apoptose, angiogênese, invasão e migração de células C6 in vitro e in vivo, após o tratamento com o ácido g-linolênico (GLA) e com um novo complexo dirutênico contendo Ibuprofeno (Ru-Ibp).

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