Genetics of Cardiomyopathies: Novel Perspectives with Next Generation Sequencing

Abstract

Cardiomyopathies are a heterogeneous group of primary diseases of the myocardium usually of genetic origin and with familial presentation. The identification of multiple genetic causes for these diseases has opened a new window for early diagnosis, understanding of their natural history and improvement in risk stratification and management. However, in the past years, the clinical application of genetics has been limited by the prohibiting cost and restricted yield of the available genotyping technologies. The emergence of Next Generation Sequencing (NGS) has completely changed this scenario. This group of sequencing technologies allow the evaluation of hundreds or even thousands of genes in parallel at an affordable cost. Now the challenge is not genotyping per se but the interpretation of the complex results that NGS generates. In this paper we review the main aspects related to the application and impact of Next Generation Sequencing in the study of cardiomyopathies: technology, analysis procedures, bioinformatics, clinical validation and interpretation of results.

Clinical and genetic spectrum of sudden cardiac death in sport

“…En el presente trabajo aportamos evidencia, además, de que dicho test genético realizado mediante NGS en sujetos tanto supervivientes como fallecidos (autopsia molecular) permite identificar casos de mutaciones patogénicas en genes poco habituales y no incluídos previamente como CALM, y que permiten el diagnóstico familiar en cascada con la instauración de tratamientos de forma precoz. La tecnología NGS supone una oportunidad en el ámbito de la MSC por su potencial diagnóstico para las miocardiopatías y canalopatías (30). Dada su capacidad para simplificar el análisis de numerosos genes aumentando la sensibilidad respecto a la tecnología Sanger, el reto es la correcta interpretación de los hallazgos para no perder especificidad, para lo cuál es crucial un estudio de co-segregación amplio como el llevado a cabo en nuestra serie.…”

Aportes de la genética al estudio y manejo clínico de las miocardiopatías

“…Por el contrario, la dificultad en la interpretación de los resultados y la categorización de las variantes genéticas es cada vez más dificultosa. Este paso es de vital importancia dentro de un estudio y depende en gran medida de la experiencia del centro que realiza la interpretación (23) . La misma debe ser realizada por un equipo multidisciplinario que incluya bioinformáticos, biólogos, genetistas, y, sobre todo, cardiólogos.…”

“…Es importante remarcar en este punto que en el caso índice el costo del estudio será superior, ya que debemos realizar un estudio amplio mediante NGS que incluya un número elevado de genes, mientras que en los familiares solo iremos a buscar la variante que es la causa de la enfermedad de la familia mediante una técnica más barata (en general, secuenciación de tipo Sanger). Podemos considerar el estudio del caso índice (más caro) como una inversión para el futuro, ya que tendrá implicaciones en toda su familia y descendencia (23) .…”

Genetic Evaluation, Familial Screening and Exercise

“…Finally, we emphasize that, the development of next generation sequencing (NGS), providing complete and parallel analysis of different genes, enables the identification of the causal genetic variant or variants of a disease in a faster and less expensive manner. 13 …”

“…In addition, enlarged panels directed to the study of SD with either structural or non-structural heart disease are useful in this context. 13 …”