Genetic Polymorphisms and Platinum-Based Chemotherapy-Induced Toxicities in Patients With Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Background: Platinum-based agents, including cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin, are indispensable for the treatment of lung cancer. The development of toxicity frequently necessitates dose reduction or discontinuation of therapy, despite the clinical response. Pharmacogenomics studies were reviewed to identify the possible genetic variants that underlie individual susceptibility to platinum-related toxicities. Method:We conducted a systematic search in PubMed and Embase for pharmacogenomics reports that focused on commonly reported platinum-induced toxicities, such as gastrointestinal (GI), hematological, neurological, and other toxicities, in patients diagnosed with lung cancer. Meta-analyses were conducted to determine the association between genetic polymorphisms and platinum-induced toxicity by checking the odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) using random or fixed-effects models as appropriate.Results: Twenty eligible studies that met the inclusion criteria with sufficient data were extracted and presented comprehensively. A total of 16 polymorphisms from 11 genes were included in the meta-analysis. MTHFR rs1801131 and MDM2 rs1690924 were significantly correlated with platinum-induced GI toxicity (P = 0.04 and P = 0.02, respectively). Patients with the MTHFR rs1801131AA and MDM2 rs1690924TC/CC genotype tended to have a higher risk of GI toxicity than patients with other genotypes did (OR = 1.73, 95% CI = 0.86-2.18; and OR = 0.51, 95% CI = 0.29-0.88, respectively). Compared to carriers of the MTHFR rs1801133CC genotype, carriers of the CT/TT genotype had a significantly increased risk of hematological toxicity (P = 0.01, OR = 1.68, 95% CI = 1.12-2.52). Conclusion:In the future, physicians should pay careful attention to MTHFR and MDM2 for personalized chemotherapy treatment among patients with lung cancer.

The influence of genetic polymorphisms on the toxicity of platinum-based chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer

“…Više studija je analiziralo genetičke biomarkere toksičnosti platinske hemioterapije korišćenjem genomskih studija asocijacije i studija sekvenciranja celih egzona (26,27). Utvrđeno je da su to najčešće molekuli koji učestvuju u metabolizmu i detoksikaciji, popravci oštećenja DNK, influksu i efluksu lekova, sintezi DNK, kontroli ćelijskog ciklusa, apoptozi i slično (28)(29)(30). Takođe su ispitivane i interakcije između različitih genetičkih promena u cilju konstruisanja modela koji uzimaju u obzir više faktora toksičnosti u isto vreme (31,32).…”

“…U tri studije je pokazano da rs3212986 utiče na ređu pojavu hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, odnosno toksičnosti visokog gradusa (p = 0,024). Polimorfizam rs11615 može imati uticaj na češću pojavu anemije visokog gradusa (OR = 2,23, 95% CI: 1,041-4,775, p = 0,039) (30,35,36). U analizi španskih autora pokazano je da nosioci T alela polimorfizma C118T ERCC1 gena imaju veći rizik od pojave toksičnosti cisplatina bilo koje vrste (p = 0,00345) (37).…”

“…Nasuprot ovom nalazu, u studiji sprovedenoj u Španiji, nosioci G alela Asp312Asn gena ERCC1 imali su veći rizik za pojavu više različitih toksičnosti. Nosioci AA genotipa Lys751Gln imaju povećan rizik od nefrotoksičnosti visokog gradusa (p = 0,02) (30,37,40). Ovi rezultati nisu potvrđeni u nekoliko drugih studija sa dalekog istoka (35).…”

“…Ulazak i izlazak cisplatina iz ćelije regulisan je kompleksnim mehanizmom transmembranskih transportera, kao i putem pasivne difuzije. Uloga genskih polimorfizama gena uključenih u ove procese ispitivana je u pogledu efikasnosti cisplatina i ispoljene toksičnosti (30,37,(57)(58)(59). U velikoj studiji Kristine Perez-Ramirez i saradnika pokazano je da genotip ABCB1 C1236T-TT nosi visok rizik za pojavu više neželjenih efekata visokog gradusa kod nosioca (37).…”

“…Qiao i saradnici su utvrdili da je polimorfizam rs316019 OCT2 gena povezan sa pojavom hepato-i hematološke toksičnosti, a da polimorfizam rs2289669 MATE1 gena ima uticaj na pojavu hematološke toksičnosti (58). Metaanaliza Liua i saradnika, objavljena 2020. godine, na osnovu analize 20 studija koje su ispitivale 16 polimorfizama u 11 gena, međutim, nije pokazala značajan uticaj polimorfizama transportnih gena na pojavu toksičnosti cisplatina (30). U metaanalizi Zazulija i kolega, koja je obuhvalita 28 studija, sa ukupno 300 polimorfizama u 135 gena, utvrđeno je da je u 4 studije polimorfizam rs316019 (p.270Ala > Ser; G > T) OCT2 gena pokazao značajan uticaj na nižu nefrotoksičnost cisplatina (59).…”