Fragment‐Based Drug Design Facilitated by Protein‐Templated Click Chemistry: Fragment Linking and Optimization of Inhibitors of the Aspartic Protease Endothiapepsin

Abstract

There is an urgent need for the development of efficient methodologies that accelerate drug discovery. We demonstrate that the strategic combination of fragment linking/optimization and protein‐templated click chemistry is an efficient and powerful method that accelerates the hit‐identification process for the aspartic protease endothiapepsin. The best binder, which inhibits endothiapepsin with an IC50 value of 43 μm, represents the first example of triazole‐based inhibitors of endothiapepsin. Our strategy could find application on a whole range of drug targets.

Protein‐Templated Fragment Ligations—From Molecular Recognition to Drug Discovery

“…Boric acid and boronic acids have been used as alternative electrophiles.T he use of diols as bisnucleophiles furnishes boronate esters as ligation products with limited stability. [59,125] Other popular examples of reversible reactions that furnish stable products that can be isolated are disulfide formation and disulfide exchange reactions through the use of thiolates as the reactive nucleophiles under slightly basic and nonreducing conditions. [101][102][103][104][105][106][107] Asimilar exchange reaction of thiolates has been reported for the thioester exchange reaction.…”

“…Azide-alkyne ligations have also been applied to other protein targets. [76,[121][122][123][124][125]138] Fore xample,t he formation of aknown nanomolar inhibitor of HIV protease containing an anti-substituted 1,2,3-triazole was accelerated in the presence Figure 12. Developmento fafragment-based, nonpeptidic SARS-CoV main protease inhibitor starting from ap eptide aldehyde.…”

Proteintemplat‐gesteuerte Fragmentligationen – von der molekularen Erkennung zur Wirkstofffindung

“…Eine andere Option besteht in der chemischen Fixierung des Imins durch eine irreversible Folgereaktion, beispielweise durch reduktive Aminierung, mit sekundären Aminen als Reaktionsprodukt . Die Stabilität der Ligationsprodukte von Aldehyden mit Stickstoff‐Nukleophilen ist noch höher, wenn Hydroxylamine, Hydrazine oder Acylhydrazide eingesetzt werden . Die als Produkt gebildeten Oxime bzw.…”

“…Borsäuren und Boronsäuren wurden ebenfalls als alternative Elektrophile eingesetzt. Mit Diolen als Binukleophile reagieren diese zu Boronatestern als begrenzt stabile Ligationsprodukte . Ein weiteres bekanntes Beispiel für reversible Reaktionen, die zu stabilen, isolierbaren Produkten führen, sind die Disulfidbildung und Disulfidaustauschreaktionen .…”

Innovationspreis in Medizinisch/Pharmazeutischer Chemie: A. K. H. Hirsch / Southern Chemist Award: G. Christou / Karl Heinz Beckurts‐Preis: K. Johnsson / ACS Akron Section Award: P. J. Hergenrother

“…In der Angewandten Chemie und in Chemistry—A European Journal hat sie über fragmentbasiertes Wirkstoff‐Design mithilfe dynamisch‐kombinatorischer Chemie bzw. Proteintemplat‐gesteuerter Klick‐Chemie berichtet.…”