Epigenetics and aging

Pal, Sangita; Tyler, Jessica K.

doi:10.1126/sciadv.1600584

Cited by 597 publications

(463 citation statements)

References 231 publications

(315 reference statements)

Supporting

Mentioning

435

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…In addition, landmark observations in Caenorhabditis elegans have linked gain of H3K27me3 (and loss of the H3K27me3 demethylase UTX‐1) to extended longevity, strongly suggesting that preserving high levels of H3K27me3 by inhibiting KDM6/UTX may be critical for maintaining youthfulness (Jin et al., 2011; Maures et al., 2011; McCord et al., 2013; Shah et al., 2013). Despite conflicting data from different model systems, there is a trend for increases in activating histone marks (e.g., H3K4m2/3, H3K36me3) and decreases in repressive histone marks (e.g., H3K9m2/3, H3K27me3) indicative of a more actively transcribed genome, which is consistent with a well‐recognized open chromatin conformation in aging cells and organisms that culminates in the so‐called heterochromatin loss model of aging (Pal & Tyler, 2016). Metformin's ability to robustly restore the global levels of H3K27me3 in fibroblasts obtained from aged individuals or from patients with premature aging syndromes supports the notion that metformin could directly regulate the biological machinery of human aging by directly modifying aging‐associated histone mark changes and adds a new epigenetic dimension to the recent discovery of its capacity to alleviate the pathological defects of accelerated aging (Egesipe et al., 2016).…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 76%

“…To test the hypothesis that metformin might target the chromatin‐modifying activities of specific KDMs that actively remove well‐established aging‐related epigenetic changes (e.g., di‐ and trimethylation marks on histone H3 lysines 4, 9, 27, and 36; Pal & Tyler, 2016; Han & Brunet, 2012; Benayoun, Pollina & Brunet, 2015; Booth & Brunet, 2016), we first examined the global levels of several methylation marks, viz. H3K9me1, H3K9me3, H3K27me2, H3K36me3, H3K9me2, H3K27me3, and H3K4me3, in SV40‐immortalized mouse embryonic fibroblasts (MEFs).…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Metformin directly targets the H3K27me3 demethylase KDM6A/UTX

et al. 2018

View full text Add to dashboard Cite

SummaryMetformin, the first drug chosen to be tested in a clinical trial aimed to target the biology of aging per se, has been clinically exploited for decades in the absence of a complete understanding of its therapeutic targets or chemical determinants. We here outline a systematic chemoinformatics approach to computationally predict biomolecular targets of metformin. Using several structure‐ and ligand‐based software tools and reference databases containing 1,300,000 chemical compounds and more than 9,000 binding sites protein cavities, we identified 41 putative metformin targets including several epigenetic modifiers such as the member of the H3K27me3‐specific demethylase subfamily, KDM6A/UTX. AlphaScreen and AlphaLISA assays confirmed the ability of metformin to inhibit the demethylation activity of purified KDM6A/UTX enzyme. Structural studies revealed that metformin might occupy the same set of residues involved in H3K27me3 binding and demethylation within the catalytic pocket of KDM6A/UTX. Millimolar metformin augmented global levels of H3K27me3 in cultured cells, including reversion of global loss of H3K27me3 occurring in premature aging syndromes, irrespective of mitochondrial complex I or AMPK. Pharmacological doses of metformin in drinking water or intraperitoneal injection significantly elevated the global levels of H3K27me3 in the hepatic tissue of low‐density lipoprotein receptor‐deficient mice and in the tumor tissues of highly aggressive breast cancer xenograft‐bearing mice. Moreover, nondiabetic breast cancer patients receiving oral metformin in addition to standard therapy presented an elevated level of circulating H3K27me3. Our biocomputational approach coupled to experimental validation reveals that metformin might directly regulate the biological machinery of aging by targeting core chromatin modifiers of the epigenome.

show abstract

Section: Discussionsupporting

confidence: 76%

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Metformin directly targets the H3K27me3 demethylase KDM6A/UTX

et al. 2018

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…A CpG-dinukleotidok globálisan nem gyakoriak, viszont bizonyos genomrégiókban, az úgynevezett CpG-szigetek területén igen nagy számban fordulnak elő [8]. A CpG-szigetek általában gének promóter szakaszában, illetve különböző regulátor régiói-ban találhatók [8] és többségében védettek a DNS-metilációval szemben [9]. A fejlődés során bizonyos promóter régiókban elhelyezkedő CpG-szigetek metilálttá válnak, így az általuk szabályozott gének nem fejeződnek ki [9] (2. ábra) [10,11] .…”

Section: A Dns-metiláció Funkciója Eukariótákbanunclassified

“…A promóter-metilációt megfigyelhetjük például az Xkromoszóma inaktivációja [12] vagy az imprinting jelensége esetén [13], illetve öregedés során is [9]. A CpG-szigeteken kívüli CpG-dinukleotidok általában az intergenikus régiókban, vagy a gének intronjaiban, így akár repetitív elemekben, transzpozonokban helyezkednek el [8].…”

Section: A Dns-metiláció Funkciója Eukariótákbanunclassified

A DNS-metiláció szerepe és megváltozása az öregedés és a daganatos betegségek kialakulása során

et al. 2018

View full text Add to dashboard Cite

Napjainkban a genetikai kutatások mellett egyre inkább előtérbe kerülnek az epigenetikai vizsgálatok, ugyanis az epigenetikai jelenségek -köztük a DNS-metiláció is -részt vesznek a fenotípust meghatározó gének expressziójának szabályozásában, így számos betegség mechanizmusával összefüggenek. Jelen összefoglaló közleményünk célja az epigenetikai mechanizmusok közül a DNS-metiláció evolúció során történő megjelenésének, funkciói változatosságának, illetve az öregedésben és a rákos megbetegedésekben betöltött szerepé-nek bemutatása. A DNS-metiláció a prokarióták, az eukarióták, illetve a vírusok körében is megfigyelhető epigenetikai módosulás. A prokarióták és vírusok esetén idegen DNS-sel szembeni védelmi funkciót lát el. A DNS-metiláció prokariótáknál jelentős szereppel bír a transzkripció regulációjában, a replikáció iniciációjában, illetve a Dam-irányított hibajavítás-ban. A vírusoknál a védelmi funkció mellett a terjedésükhöz szükséges kapszid formálásában is részt vesz. Az eukarióták esetén a DNS-metiláció szerepet játszik a kromatinstruktúra és a transzkripció szabályozásában, a rekombináci-óban, a replikációban, az X-kromoszóma inaktivációjában, a transzpozonok szabályozásában és az imprinting jelenség létrehozásában. A fenti tulajdonságok mellett evolúciós szereppel is rendelkezik azáltal, hogy megváltoztatja a DNS mutációs rátáját. Az öregedés során és a rákos megbetegedésekben kialakuló globális hipometilációs eltérések genetikai instabilitáshoz és spontán mutációs eltérésekhez vezethetnek a transzpozonok szabályozásában betöltött funkciójuk révén. A lokális hipermetilációs (például az SFRP1, az SFRP2, a DKK1 és az APC promóterének hipermetilációja) változásoknak a fehérjeexpressziós változások létrehozásában, ezáltal a rák fenotípus kialakulásában van jelentős szerepe. Az elválto-zások általános jellege alapján a fenti eredmények a biológiai kor és a betegségek epigenetikai változások kimutatásán alapuló diagnosztikai és prognosztikai módszerei kutatásának fontosságát támasztják alá. Orv Hetil. 2018; 159(1): 3-15. Kulcsszavak: epigenomika, DNS-metiláció, 5-metilcitozin, öregedés, daganatos megbetegedések Role and alterations of DNA methylation during the aging and cancerBesides the genetic research, increasing number of scientific studies focus on epigenetic phenomena -such as DNA methylation -regulating the expression of genes behind the phenotype, thus can be related to the pathomechanism of several diseases. In this review, we aim to summarize the current knowledge about the evolutionary appearance and functional diversity of DNA methylation as one of the epigenetic mechanisms and to demonstrate its role in aging and cancerous diseases. DNA methylation is also characteristic/also appear to prokaryotes, eukaryotes and viruses. In prokaryotes and viruses, it provides defence mechanisms against extragenous DNA. DNA methylation in prokaryotes plays a significant role in the regulation of transcription, the initiation of replication and in Dam-directed mismatch repair. In viruses, it participates not onl...

show abstract

“…Decreased expression of these genes has been shown to be associated with aging (32,33). Further experiments in the hiPSC-RPE lines showed that NAM can effectively decrease inflammatory cytokine production and repress the complement pathway, including C3.…”

mentioning

confidence: 98%